益生菌可能为慢性胰腺炎患者点亮新希望

慢性胰腺炎，这一疾病严重影响着患者的生活质量与健康，一直以来都是医学领域关注的重点。它是一种会不断发展的纤维化炎性综合征，随着炎症的一次次来袭，胰腺会逐渐被纤维化组织替代，结果不仅引发慢性腹痛，连胰腺的内分泌和外分泌功能也乱了套，影响消化和血糖水平，让患者的生活质量大打折扣，还会缩短预期寿命。

目前，慢性胰腺炎的治疗现状不容乐观。现有的治疗方法主要集中在缓解症状和提供支持性护理上，例如通过药物缓解疼痛、补充消化酶改善消化功能等。然而，这些方法并没有从根本上解决慢性胰腺炎的病理生理机制问题。也就是说，它们只是在“治标”，而未能“治本”。这就导致患者往往需要长期接受治疗，且病情容易反复发作，给患者及其家庭带来了沉重的经济和心理负担。因此，寻找新的治疗靶点和方法迫在眉睫。

近年来，越来越多的研究发现，胰腺和肠道之间似乎有个秘密通道——肠-胰轴。简单来说，胰腺在调节肠道菌群方面起着关键作用，同时肠道菌群也会反过来影响胰腺功能。这意味着，肠道和胰腺其实是好伙伴，互相影响着。肠道菌群通过参与代谢和营养吸收、抵御病原体以及调节免疫系统，在肠胰轴上发挥着至关重要的作用。在包括慢性胰腺炎在内的很多胰腺疾病中，肠-胰轴这个秘密通道都会有点不对劲。这意味着肠道菌群的平衡与胰腺的健康密切相关，为慢性胰腺炎的治疗提供了新的思路。

基于肠道菌群的治疗方法，如益生菌和益生元，开始进入人们的视野。益生菌是摄入足够数量，能够为宿主带来健康益处的活性微生物，它就像是肠道里的超级英雄，吃进去后能帮我们的身体打怪兽，保持健康；而益生元则是一种不能被消化，但可以选择性刺激肠道有益细菌生长的食物成分。它们在应对各种胃肠道和全身性疾病方面，都展现出了巨大的潜力。

那么，它们有没有可能帮助改善慢性胰腺炎呢？

减轻小肠细菌过度生长

在慢性胰腺炎患者中，小肠细菌过度生长是一个常见的问题。在健康状态下，我们的小肠内相对比较“干净” ，这得益于胃酸分泌、完整的回盲瓣、肠道自身的蠕动、肠道分泌物中的免疫球蛋白，以及胰腺和胆道分泌物的抑菌特性等多种机制。

然而，一旦这些保护机制遭到破坏，就可能出现小肠细菌过度生长的情况。小肠细菌过度生长，简单来说，就是小肠内的细菌数量变得过多，这会引发腹胀、腹泻、营养缺乏等一系列胃肠道症状。

有研究发现，大约38%的慢性胰腺炎患者存在小肠细菌过度生长的问题，而且这种情况与糖尿病、胰腺外分泌功能不全以及慢性胰腺炎的严重程度都有关系。不过，要是能治好小肠细菌过度生长，患者的症状通常也会有所改善。

目前，治疗小肠细菌过度生长主要靠抗生素，目的是清除小肠内过多的细菌。但抗生素的综合有效率只有约51%，也就是说，大概一半的患者在接受治疗后，症状依然存在。所以，我们需要寻找更好的治疗方法。

益生菌和益生元可以通过直接竞争和产生细菌素，来抑制致病菌的生长，对改善小肠细菌过度生长挺有帮助。一些随机对照试验表明，在使用抗生素治疗的同时，搭配益生菌，能让更多患者的症状得到缓解。

比如，在一项针对小肠细菌过度生长和慢性腹胀患者的随机前瞻性试点研究中，那些同时使用益生菌（包含干酪乳杆菌、植物乳杆菌、粪肠球菌和短双歧杆菌）和甲硝唑治疗的患者，比只使用甲硝唑治疗的患者，临床改善情况明显更好。

还有研究发现，益生菌不仅能有效清除小肠细菌过度生长，缓解腹痛，还能帮助修复和重建小肠细菌过度生长诱导的肠道菌群失调所导致的肠黏膜损伤，比如小肠绒毛上皮和隐窝中的细菌开始积极生长，肠道炎症反应也发生消退。

通过补充益生菌来减少小肠细菌过度生长已经在多种疾病中尝试过，包括肠易激综合征、孕期甲状腺功能减退、系统性硬化症、肝脏疾病、胃癌和结直肠癌等等，在慢性胰腺炎中，它也可能通过减轻小肠细菌过度生长，来改善慢性胰腺炎的症状，值得进一步研究。

促进短链脂肪酸的产生

短链脂肪酸也是肠道菌群与慢性胰腺炎之间关系中的一个重要角色。它们主要是由肠道菌群发酵膳食纤维后产生的，包括乙酸、丙酸和丁酸，它们对包括胰腺在内的各种组织都有着显著的影响。

就拿丁酸来说，它能够抑制一种叫做组蛋白去乙酰化酶的酶活性，而这种酶在炎症和组织纤维化过程中起着关键作用。在动物实验中，我们通常通过大剂量注射左旋精氨酸来诱导大鼠急性坏死性胰腺炎，当我们给这些大鼠用上丁酸处理后，就像是给它们的胰腺送去了“解药”，能显著减少一些会让胰腺受损和纤维化的物质的水平，比如α-平滑肌肌动蛋白、白细胞介素-1β、诱导型一氧化氮合酶和3-硝基酪氨酸，这一以来，左旋精氨酸诱导的大鼠胰脏损伤和纤维化的情况就大大减轻了。

短链脂肪酸还能通过抑制巨噬细胞在炎症部位的聚集和调节巨噬细胞向抗炎的M2表型转换，来调节胰腺纤维化。此外，短链脂肪酸还具有免疫调节和抗炎作用。

比如，一种叫做CRAMP的抗菌肽，是由胰腺腺泡细胞产生的免疫调节抗菌肽，它可以调节胰腺内巨噬细胞的表型转换，改变转化生长因子-β的产生，从而保护胰腺不受炎症损害，而CRAMP的产生就是靠肠道菌群产生的短链脂肪酸来调节的。

另外，短链脂肪酸，尤其是丁酸，还能通过抑制NF-κB和组蛋白去乙酰化酶这两个会让身体发炎的“捣蛋鬼”的激活，从而发挥抗炎作用。而且丁酸还能像肠促胰岛素一样，直接给胰腺腺泡细胞“加油”，刺激它们分泌，保护胰腺健康。

短链脂肪酸也可以影响胰岛素的分泌。它能找到并打开人体里一种叫做G蛋白偶联受体的“开关”，特别是GPR43和GPR41受体。这些“开关”存在于人体的多种组织器官中，包括肠内分泌细胞和胰岛细胞。

当短链脂肪酸遇到肠内分泌细胞上的GPR43和GPR41“开关”时，它们就会携手合作，触发一种叫做胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的有益物质的分泌，GLP-1对身体有很多积极作用，后面再讨论。不仅如此，短链脂肪酸还可直接找到胰岛β-细胞上的GPR43和GPR41“开关”，轻轻一按，就能让胰岛素的分泌更加顺畅。

研究发现，慢性胰腺炎患者体内，产生短链脂肪酸的细菌数量减少了，比如栖粪杆菌。与健康人比起来，慢性胰腺炎患者，无论他们有没有糖尿病，普氏栖粪杆菌的数量都明显减少。在慢性胰腺炎小鼠模型中，使用抗生素清除肠道菌群可以加重慢性胰腺炎的严重程度，特别是清除那些产短链脂肪酸的革兰氏阳性细菌，而补充外源性短链脂肪酸可以改善这种情况。

这就说明，短链脂肪酸在保护胰腺功能免受慢性胰腺炎损伤方面，可能发挥着重要作用。所以，补充能够促进短链脂肪酸产生的益生菌或益生元，或许能为控制慢性胰腺炎提供新的方法。

无论是在体内还是体外实验中，都证实了益生菌可以提高短链脂肪酸的水平。比如在模拟人体肠道的体外实验中，含有植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌和屎肠球菌的益生菌，可以增加短链脂肪酸尤其是丁酸的产生，从而起到抗炎的作用。

益生元可以帮助益生菌长得更好，更活跃，它通常包含一些复杂的多糖，像抗性淀粉、果胶、木聚糖和阿拉伯半乳聚糖等等，这些物质可以作为益生菌发酵的底物，产生短链脂肪酸。不同的多糖被益生菌代谢，产生的短链脂肪酸也会有所不同，比如果胶代谢会使乙酸浓度按比例增加，而抗性淀粉发酵则能显著提高丁酸的产生量。

健康人吃了富含菊粉或阿拉伯木聚糖的食物后，结肠中的短链脂肪酸水平会增加。补充菊粉还能提高产丁酸的细菌的数量，包括双歧杆菌和嗜黏蛋白阿克曼氏菌。双歧杆菌与产丁酸菌（比如普氏栖粪杆菌）还会一起合作，这种合作能让结肠里的环境变得更好，让双歧杆菌与丁酸产生都变得更加高效。

所以，利用益生菌和益生元来促进短链脂肪酸的产生，可能是个治疗慢性胰腺炎的好方法，有助于控制炎症、减少胰腺纤维化，还能让胰腺工作得更好，值得我们进一步探索。

激活胰腺胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体

胰高血糖素样肽- 1（GLP - 1）及其受体在慢性胰腺炎治疗中也具有潜在的应用价值。GLP-1是我们身体里藏着的一种天然血糖“管家”，平时不吃饭的时候会从肠道内分泌细胞中少量释放，但是一吃到东西就马上活跃起来，尤其是饭后几分钟分泌量会蹭蹭上涨。

这个“管家”会指挥身体做三件事：

• 当血糖升高时，它就像个小闹钟，提醒胰腺“该分泌胰岛素降血糖啦”，而且血糖越高它催得越急；

• 它会按住胰高血糖素这个“升糖按钮”，防止血糖被顶得更高；

• 它还会给大脑发送“饱腹信号”，让我们自然放下筷子，还能让胃排空变慢，避免餐后血糖过山车。

现在临床上主要用GLP-1来治疗2型糖尿病和减肥，但科学家发现它还有隐藏技能——对胰腺有双重保护作用：既能改善内分泌功能，又能呵护外分泌功能。这让我们眼前一亮：它或许能缓解慢性胰腺炎的症状、减缓疾病进展。

科学家们在动物实验中发现，GLP-1会找到胰腺β-细胞中的GLP-1受体，开始施展三大绝技：

• 让胰腺β-细胞学会“看血糖下菜碟”，血糖高时猛分泌胰岛素，血糖正常时自动刹车，帮助维持正常血糖水平；

• 它会直接对α-细胞喊“停！”，抑制胰高血糖素的分泌，还会刺激δ-细胞分泌生长抑素，进一步降低胰高血糖素水平，给升糖信号来个“二次拦截”；

• 它还能抑制胰腺β-细胞凋亡，促进β-细胞增殖，从而增加β-细胞的数量。

在糖尿病小鼠实验中，GLP-1受体激活后，可以启动细胞修复程序，减轻β-细胞的内质网应激，让β-细胞可以更好地存活。

不过要注意的是，这种作用比较温和，而且持续时间也不长，老年啮齿动物的反应会更弱一些。不过，这些药物还是有助于防止β-细胞“罢工”和“减产”，特别是在疾病进展早期就开始治疗的话。

在狒狒实验中，部分胰腺切除术后的狒狒接受GLP-1受体激动剂艾塞那肽治疗，胰腺里的导管细胞会开始“兼职”生产胰岛素，这意味着GLP-1可能机会体内的“细胞变身”潜能，把其它细胞培养出新的β-细胞替补队员。

GLP-1这个“血糖管家”不仅管着胰腺内分泌的α-细胞和β-细胞，它对胰腺的外分泌功能也有影响。胰腺腺泡细胞上也有相当比例的GLP-1受体表达，只是表达水平比β-细胞低一点。

雨蛙肽是从一种叫雨蛙的两栖动物皮肤里发现的一种特殊多肽，它的结构和功能类似我们体内的胆囊收缩素。当科学家给实验动物连续注射雨蛙肽时，它会过度刺激胰腺分泌消化酶，导致胰腺腺泡细胞受损，引发类似急性胰腺炎的炎症反应。

在使用雨蛙肽诱发的实验性胰腺炎动物中，GLP-1受体激动剂能够增加胰腺重量，诱导抗炎蛋白表达，同时降低促炎标志物。更神奇的是，GLP-1受体激活还能增加腺泡细胞的数量。GLP-1还能刺激胰腺腺泡细胞分泌淀粉酶，这对消化能力下降的慢性胰腺炎患者可能是个福音。

不过，我们需要警惕GLP-1过度激活胰腺外分泌可能带来的危害。一项基于2型糖尿病患者的队列研究报告称，使用GLP-1类药物的人群中，患急性胰腺炎的风险增加2.0倍，但慢性胰腺炎的风险没变。另外，长期使用GLP-1受体激动剂治疗，可能会激活胰腺星状细胞，从而促进胰腺纤维化的发生。

在许多其它疾病的动物模型中，人们发现某些益生菌可以刺激身体分泌更多的GLP-1。而且，科学家们还在尝试给益生菌装上基因背包，让它们能合成GLP-1受体激动剂，这种“活体药物工厂”不仅能省下天价化学合成费，还能让患者告别痛苦的注射，直接口服就能有效地将药物靶向输送到胰腺，让药物的生物利用度蹭蹭上涨。

比如，副干酪乳杆菌L14经改造后能高效分泌exendin-4，一种GLP-1类似物，既能促进胰岛素分泌，又保护β-细胞。基因改造的布拉酵母菌也能产生具有生物活性的GLP-1受体激动剂。

这些工程益生菌，除了能产生有生物活性的GLP-1受体激动剂，还能发挥调节肠道菌群的固有功能。比如工程丁酸梭菌可以减少有害的卟啉单胞菌，增加有益的乳杆菌，显著改善肠道菌群失调。同样，表达GLP-1的工程大肠杆菌Nissle 1917也能调节肠道菌群，增加益生菌的多样性，让肠道环境更健康。

除了训练有素的工程益生菌“战士”，补充某些益生元也能让身体多分泌GLP-1，这些益生元包括膳食抗性淀粉、抗性麦芽糊精、低聚果糖、硫酸软骨素和铁皮石斛多糖等等。益生元促进GLP-1的分泌，可能是通过刺激短链脂肪酸的产生来实现的。

总的来说，益生菌和益生元可能通过促进GLP-1的分泌，或者通过被改造的益生菌表达GLP-1类似物，可能帮助饱受慢性胰腺炎折磨的患者更有效地改善症状，减轻胰腺炎症，改善胰腺功能。

总结

慢性胰腺炎就像一块“难啃的硬骨头”，现有治疗大多只能缓解症状，患者急需能"治本"的新疗法。科学家发现，我们的肠道菌群和胰腺之间有条"秘密通道"——肠-胰轴，肠道细菌代谢产生的物质能通过这条通道影响胰腺健康，这就给了益生菌和益生元大显身手的机会。

• 慢性胰腺炎患者常伴随小肠细菌过度生长，益生菌可以帮忙抑制有害菌过度繁殖，可能减轻胰腺炎症。

  
  

• 益生菌和益生元可以促进短链脂肪酸的产生，这些分子可能通过激活GLP-1等信号通路，让胰腺细胞“精神焕发”，促进修复。

  
  

• 益生菌和益生元可能促进GLP-1的分泌，或者通过基因改造表达GLP-1类似物，精准激活GLP-1受体，既调节血糖，又保护胰腺功能。

这些机制还是基于现有研究的理论推测，很多研究来自其它胰腺疾病模型，专门针对慢性胰腺炎的实战数据还比较缺乏。毕竟慢性胰腺炎的病理机制更复杂，需要更多临床试验来验证安全性和有效性。不过，这些机制展现出了强大的治疗潜力，包括改善胰腺内分泌和外分泌功能，维持细胞和结构的完整性等。这些干预措施或许能让慢性胰腺炎患者告别长期腹痛、消化不良的折磨，迎来苦尽甘来的新希望。毕竟，理论上的“拼图”已经完整，现在就等实验来“验证奇迹”啦！

参考资料：Pan, Y.; et al. New Insights into Chronic Pancreatitis: Potential Mechanisms Related to Probiotics. Microorganisms 2024, 12, 1760.