益生菌能帮助抑郁症患者走出阴霾吗？

抑郁症是世界范围内的一种常见疾病，估计全球有3.8%的人口受到影响。这是一个严重的医疗和社会问题，造成个人痛苦、生产力损失、医疗费用增加和高自杀风险。

接受抗抑郁治疗的患者数量每年都在增加，然而，只有60-70%的患者对标准的抗抑郁药物治疗有反应，这意味着难治性抑郁症可能高达临床抑郁症患者的1/3。因此，有必要继续寻找可能的病理机制，以找到新的、有效的、安全的治疗方法。最近，营养干预，包括使用益生菌来控制抑郁症，已经成为研究人员寻找治疗抑郁症新方法的新课题。

微生物-肠-脑轴与抑郁症

目前，人们认为抑郁症是由多种分子机制的复杂相互作用所引起的，主要包括神经递质减少、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的异常应激、脑源性神经营养因子（BDNF）水平下降、肠道促炎反应增加以及肠道菌群通过迷走神经与大脑相互作用。它们与肠脑轴和肠道菌群之间的相互作用有着复杂的联系，通常被称为微生物-肠-脑轴。微生物-肠-脑轴调节的通路会通过影响神经元、内分泌和免疫过程来影响神经行为结果。

微生物-肠-脑轴的改变与胃肠道问题、精神健康问题和神经系统疾病组成三位一体交联。肠道菌群失调可能导致肠道菌群组成和功能的改变，从而影响代谢物的产生，进而影响神经元活动、免疫和肠道炎症。

在抑郁症患者中，肠道菌群中的拟杆菌属（Bacteroides）丰度增加，而布劳特氏菌属（Blautia）、栖粪杆菌属（Faecalibacterium）和粪球菌属（Coprococcus）丰度减少。大量研究提供了确凿的证据，表明肠道菌群失调可能导致抑郁症的发生。例如，将抑郁症患者的粪便菌群移植到健康的啮齿动物体内，会导致它们出现抑郁样行为，因此，肠道菌群失调先于抑郁症的发病，并可能促进抑郁症的发生。

虽然肠道菌群的改变可能在精神疾病早期表现出来，并可能导致其发病，但持续的病理改变可能会进一步破坏肠道菌群环境，形成恶性循环。

1、肠道微生物代谢物与抑郁症

越来越多的临床前和临床研究强调，特定微生物代谢物的组成变化会通过调节肠脑轴与抑郁症的发生和进展有关。肠道菌群是不同代谢物的丰富来源，这些代谢物通过肠脑轴在肠道与中枢神经系统的交流中充当化学工具箱，其水平可能部分反映肠道微生物的代谢能力。

这些代谢物包括色氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、组胺、短链脂肪酸（SCFAs）、5-羟色胺、多巴胺和乙酰胆碱（ACh）。微生物代谢物的多方面作用对维持精神状态所必需的多种机制产生影响，包括免疫系统和神经内分泌系统的成熟、营养代谢的调节以及外源化合物转化的促进。此外，微生物代谢物在维护肠道屏障的完整性、增强黏膜层的弹性、阻止有害病原体和毒素渗入血液等方面发挥着关键作用。

• 短链脂肪酸

短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸，是由于部分和不可消化的多糖（比如膳食纤维或抗性淀粉）发酵而在结肠近端大量存在的一种脂肪酸。短链脂肪酸可穿过血脑屏障到达中枢神经系统，使肠道菌群与宿主大脑相互作用。它们通过G蛋白偶联受体显著影响情绪状态和认知。

根据最近的研究，与短链脂肪酸产生最相关的细菌菌株是拟杆菌门细菌以及厚壁菌门的特定细菌物种。直肠真杆菌、粪便罗斯拜瑞氏菌、霍氏真杆菌和普氏栖粪杆菌是肠道中主要的产丁酸菌，而韦荣球菌属、乳杆菌属、拟杆菌属和丙酸杆菌属是主要的产丙酸菌。然而，乙酸的产生通常是由各种细菌类别进行。

短链脂肪酸是结肠细胞的主要能量来源，通过促进粘蛋白的产生和加强紧密连接来维持肠道屏障，调节炎症反应，影响肠动力，并控制食欲调节激素、肽YY （PYY）和胰高血糖素样肽1 （GLP-1）。

短链脂肪酸调节全身功能的另一种机制是通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，从而促进各种细胞中核小体组蛋白中赖氨酸残基的乙酰化。

短链脂肪酸也可能被吸收到血液中，并作为某些代谢物（比如5-羟色胺和GABA）的底物，还可能参与糖异生和脂肪生成。

短链脂肪酸在压力相关病理中也扮演着关键角色，特别是焦虑和抑郁相关表型。此外，增加短链脂肪酸的产生可改善神经炎症并刺激参与大脑神经可塑性的脑源性神经营养因子的产生。

在大多数情况下，抑郁症小鼠和抑郁症患者粪便中的短链脂肪酸含量都有所下降。粪菌移植是重建肠道菌群和宿主功能的有效方法。多项研究表明，将应激小鼠的粪便细菌移植到无菌小鼠会导致受体小鼠出现抑郁样行为。此外，补充短链脂肪酸可以改善慢性社会心理应激导致焦虑和抑郁样表型以及随之而来的行为改变。

短链脂肪酸也可能影响表观遗传修饰，特别是丁酸，它会导致肠道和中枢神经系统中基因表达的改变。例如，有报道称丁酸钠可以改善肠上皮屏障损伤，减轻社交行为缺陷，并改善小胶质细胞的神经保护功能。

中枢神经系统中小胶质细胞的稳态也受到短链脂肪酸的调节。缺乏短链脂肪酸受体FFAR2的小鼠会表现出与无菌环境下饲养的小鼠相似的小胶质细胞缺陷。因此，肠道细菌在控制小胶质细胞成熟和功能方面也起着至关重要的作用。

• 犬尿氨酸途径代谢物和神经递质

肠道菌群产生的另一类代谢物是通过犬尿氨酸途径合成的色氨酸衍生物。厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门和梭杆菌门五个细菌门都与色氨酸代谢有关。参与色氨酸代谢的细菌包括厚壁菌门的产气肠杆菌、泥渣梭菌、破伤风梭菌、缓腐梭菌、双酶梭菌和坏名梭菌，以及拟杆菌门、梭杆菌门和变形菌门的成员。某些肠道细菌，比如乳杆菌属、乳球菌属、链球菌属和克雷伯氏菌属，可增加色氨酸合成酶的基因表达，导致5-羟色胺的产生增加。此外，有研究报道，嗜黏蛋白阿克曼氏菌及其细胞外囊泡通过肠脑轴影响海马和结肠中5-羟色胺信号转导和代谢相关基因的mRNA表达。

肠脑轴参与两个关键过程：（1）色氨酸转化为神经递质5 -羟色胺，对大脑和肠道功能发挥有益作用；（2）色氨酸代谢途径产生犬尿氨酸、色胺和吲哚，它们发挥神经内分泌和免疫调节作用。在吲哚胺-2,3-双加氧酶的影响下，色氨酸转化为犬尿氨酸、喹啉酸和3-羟基犬尿氨酸，导致色氨酸和5-羟色胺耗竭，加重情绪性疾病和抑郁症的症状。

色氨酸衍生的单胺类，比如色胺和5-羟色胺，通过激活5-羟色胺受体5-HT4R和5-HT3R来促进肠道蠕动。在肠道内，肠嗜铬细胞在色氨酸羟化酶1 （TPH1）的帮助下合成5 -羟色胺，而TPH1 mRNA的表达由肠道菌群，特别是短链脂肪酸所促进。然后，5 -羟色胺通过5 -羟色胺选择性再摄取转运体被肠上皮吸收，从而影响肠神经系统的发育和信号传导。最近的研究表明，肠道菌群产生的短链脂肪酸在调节肠道5-羟色胺能系统中发挥作用，影响5 -羟色胺选择性再摄取转运体以及5-HT1A、5-HT2B和5-HT7受体的活性和表达。

大多数5-羟色胺是在肠道中产生的，肠道中5-羟色胺的水平对大脑中5-羟色胺的水平没有直接影响，因为5-羟色胺不能通过血脑屏障。然而，研究发现，肠道菌群实际上可以影响大脑5-羟色胺能系统，因为与常规饲养的拥有正常肠道菌群的小鼠相比，雄性无菌小鼠海马中5-羟色胺及其主要代谢物5-羟基吲哚乙酸的水平显著增加。这些机制共同代表了肠道菌群及其与5-羟色胺能系统的相互作用所介导的潜在抗抑郁途径。

除5-羟色胺外，肠道细菌还可以影响多巴胺、乙酰胆碱和GABA等神经递质的产生和调节，影响它们在大脑中的可用性。特定的细菌物种，比如粪肠球菌和屎肠球菌，通过左旋多巴的脱羧作用参与多巴胺的产生。拟杆菌可以通过谷氨酸脱羧酶系统直接产生GABA，作为对酸胁迫的保护反应。此外，双歧杆菌和乳杆菌也能够产生GABA，增强大脑网络中的抑制途径。肠道产生的GABA可影响肠道神经系统的GABA能信号，影响肠动力。某些肠道细菌，比如植物乳杆菌和枯草芽孢杆菌，可产生乙酰胆碱前体并影响乙酰胆碱代谢。

2、肠道菌群与中枢神经系统功能和血脑屏障通透性

肠道菌群可以影响血脑屏障的完整性和功能，潜在地影响包括神经活性因子在内的各种物质进入大脑。

压力、肠道菌群和血脑屏障破坏之间存在密切联系。研究表明，啮齿类动物的慢性社交挫败应激和习得性无助会通过降低紧密连接蛋白的表达导致血脑屏障完整性受损，从而导致促炎细胞因子大量浸润到中枢神经系统。产后定植产丁酸的丁酸梭菌或产乙酸和产丙酸的多形拟杆菌可以降低无菌条件导致的血脑屏障通透性增加和紧密连接蛋白下调。此外，血-脑脊液屏障的完整性与肠道菌群之间也存在关联，无菌小鼠脑室内脉络丛上皮区域的紧密连接蛋白减少。

迷走神经是连接肠道和肠道神经系统与脑干的重要通道。这条通路促进了与胃肠道功能相关的信号向中枢神经系统的传递。迷走神经的感觉纤维，在肠道内壁配备了专门的受体，可以检测肠道菌群触发或产生的信号。该途径可以检测特定代谢物、微生物副产物、来自肠道神经系统的神经递质、细胞因子或肠道激素的存在。

例如，迷走神经具有跨膜分子传感器，包括GPR41和GPR43等G蛋白偶联受体，可以被短链脂肪酸激活。5-羟色胺、GABA和谷氨酸等神经递质的产生，受到迷走感觉神经元中微生物代谢物与特定受体结合的影响。对微生物信号作出反应而产生的神经递质可以影响肠道神经系统和肠道内的神经信号。当肠道菌群产生代谢物或产生信号分子时，迷走神经的感觉纤维可以检测到这些信号并将其传递到大脑，传递肠道状态和有关微生物活动的信息。

3、微生物-肠-脑轴失调与抑郁症

应激会显著扰乱肠道稳态，改变肠道菌群组成。慢性应激会使人类肠道中栖粪杆菌属和梭菌属水平升高，同时使乳杆菌属和双歧杆菌属细菌减少。

在慢性应激小鼠模型中，应激抵抗小鼠中发现了较高水平的双歧杆菌，而易感小鼠中双歧杆菌水平低于检出限。此外，口服双歧杆菌可以显著增加应激抵抗小鼠的数量，也就是说，双歧杆菌可以显著增加小鼠的抗压能力。因此，补充双歧杆菌可能可以预防人类因压力而引起的抑郁症的发生。

最新研究揭示了小鼠的抗压能力与肠道菌群组成之间的相关性。应激抵抗小鼠的乳杆菌属和阿克曼氏菌属细菌水平较高，但拟杆菌属、拟普雷沃氏菌、螺杆菌属、Lachnoclostridium属、布劳特氏菌属、罗斯氏菌属、Colidextibacter属和毛螺菌科水平较低。在这项研究中，对应激敏感的小鼠表现出肠道通透性增加，结肠内免疫反应增强，血清促炎细胞因子水平升高。此外，它们的海马区表现出小胶质细胞激活增加，小胶质细胞与神经元的相互作用被破坏，突触可塑性降低。移植应激敏感小鼠的粪便菌群可以破坏受体小鼠的小胶质细胞与神经元的相互作用，损害海马的突触可塑性，导致应激暴露后出现抑郁样行为。因此，肠道菌群可能通过调节海马体内的小胶质细胞-神经元相互作用来调节对慢性心理应激的适应能力。

最近的研究表明，微生物-肠-脑轴通过与迷走神经的相互作用促进抑郁症的发生，切除迷走神经会影响粪菌移植对应激相关行为的影响。急性应激会触发下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感肾上腺-髓质通路的激活，导致应激激素过量产生，主要是皮质醇和儿茶酚胺。应激激素水平升高会激活交感肾上腺-髓质通路并刺激脂类分解和肝糖原分解过程，导致血管收缩和血压升高，而下丘脑-垂体-肾上腺轴的慢性激活导致炎症细胞因子表达水平的改变。此外，应激相关激素可能直接导致肠道和口腔菌群的改变。

有趣的是，在经历急性或慢性压力的个体中，补充乳杆菌或双歧杆菌的特定菌株可以降低皮质醇水平，比如罗伊氏乳杆菌。同时，鼠李糖乳杆菌可导致焦虑样行为减少，树突状细胞激活减轻，IL-10+调节性T细胞水平升高。一项临床前研究表明，口服双歧杆菌可以诱导抗压能力。按照每天每公斤体重10mg的剂量补充双歧杆菌，持续20天，可增强小鼠对慢性社交挫败应激的抵抗力，并减轻抑郁症状。另一方面，啮齿粪杆菌（Faecalibaculum rodentium）和微生物-肠-脑轴在应激易感性和抗压能力中也起着重要作用。啮齿粪杆菌导致的Ephx2基因敲除小鼠抑郁样行为和炎症，可以通过切除膈下迷走神经来预防。此外，产气荚膜梭菌可以通过破坏血脑屏障进入大脑来降低神经元的活力和抑制神经递质的释放。

4、肠道菌群和炎症

肠道菌群对免疫系统有着深远的影响，从而塑造大脑内的炎症反应和状态，协调调节免疫反应的复杂相互作用，促进对共生微生物的耐受性，并有助于维持免疫稳态。一个多样化的肠道菌群对于强健的免疫功能和适当的免疫调节是必不可少的。

精神疾病也与肠道菌群的变化有关，并与抗炎或促炎功能有关。一项涉及1519名诊断为各种精神障碍（比如重度抑郁症、双相情感障碍、精神病、精神分裂症、神经性厌食症、焦虑症、强迫症、创伤后应激障碍和注意力缺陷/多动障碍）的患者的荟萃分析显示，微生物多样性存在一致的差异。具体来说，与健康对照相比，抑郁症患者的有益抗炎细菌（比如栖粪杆菌和粪球菌）水平降低，而促炎细菌（比如爱格士氏菌）水平增加。因此，抑郁症的特点是产生抗炎化合物的细菌减少，同时促炎微生物丰度增加。

全身性炎症反应的主要原因是肠道通透性增加，这种情况通常被称为肠漏。肠漏发生的机制主要是肠道菌群紊乱、肠屏障破坏和肠细胞损伤，导致全身性炎症，这对抑郁症的病理生理至关重要。由于肠漏的发生，革兰氏阴性细菌脂多糖（LPS，又称为内毒素）易位到血液中引发免疫反应。LPS是多种效应细胞合成促炎分子的有力刺激物，包括免疫细胞（主要是巨噬细胞、肥大细胞和T细胞）和中枢神经系统细胞（比如星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元）。

此外，由于血脑屏障通透性增加，LPS代表了肠道菌群失调和神经炎症之间的分子联系。LPS诱导细胞产生的促炎分子包括嗜酸细胞活化趋化因子、组胺、肝素、羧肽酶、类胰蛋白酶、硫酸软骨素、白细胞介素、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、巨噬细胞趋化肽-1（MCP-1）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干细胞因子（SCF）、血小板活化因子（PAF）、白三烯4 （LTC4）、以及调节激活正常T-细胞表达分泌因子（RANTES）。

所有这些促炎分子，由于分子小，可以通过各种机制自由通过血脑屏障。更重要的是，促炎介质浓度的增加可能会影响犬尿氨酸途径必需酶的活性，比如吲哚胺-2,3-双加氧酶。

众所周知，具有促炎表型的肠道菌群会促进免疫细胞过度激活。肠上皮细胞表达多种模式识别受体，与特定的微生物来源的成分结合，比如病原相关分子模式和损伤相关分子模式。在肠道中，模式识别受体在调节常驻菌群的组成方面起着至关重要的作用。模式识别受体会诱导炎症信号，促进细胞增殖以应对黏膜损伤，并有助于消除病原体和受损或死亡细胞。模式识别受体还介导抗原特异性适应性免疫反应，并通过触发B细胞中的免疫球蛋白同型转换来增加IgA的产生。当模式识别受体受到刺激时，通过外周和中枢炎症途径进行的通信会受到许多炎症相关蛋白的调节，包括炎性小体和细胞质多蛋白复合物，它们是在模式识别受体的参与下诱导的。它们的组装是由细胞内NOD样受体NLRP1、NLRP3、NLRC4或AIM2的激活所启动的，这些受体都是为了对细胞质中出现的微生物产物作出反应。在肠道中，炎性小体形成功能失调与肠脑轴的免疫病理和慢性肠道炎症有关。

益生菌和健康饮食模式对抑郁症的影响

有的益生菌在摄入足够数量时能够对宿主的精神健康有益，这些益生菌积极影响肠道屏障参数，调节肠道相关淋巴组织区域的免疫反应。它们的有益作用包括降低皮质醇水平和HPA轴的活动，以及调节迷走神经刺激。下面我们来看看动物和人类研究都发现了啥？

1、临床前动物模型研究

科学家通过使用肠道病原体感染小鼠和大鼠并研究其行为，已经确定了肠道菌群组成会影响动物的行为。肠道菌群组成的任何变化都可能导致微生物产生LPS，从而激活炎症反应，产生的促炎细胞因子会向迷走神经发送信号，从而连接到HPA轴，影响行为。

行为测试表明，益生菌可以降低啮齿动物抑郁行为的强度。在心肌梗死引起的抑郁模型中，补充益生菌可有效减少行为缺陷和情绪记忆加工。补充益生菌也可以恢复母子分离大鼠的正常发育和情绪稳定性。此外，补充瑞士乳杆菌R0052和鼠李糖乳杆菌R0011可有效降低应激对幼鼠的代际效应。补充瑞士乳杆菌R0052也可减少由慢性应激引起的与神经可塑性和神经发生相关的缺陷，并通过降低皮质醇和儿茶酚胺水平而降低HPA轴和自主神经系统的活性。使用由瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175组成的益生菌可显著降低慢性应激引起的内脏超敏反应，这与皮质酮、去甲肾上腺素和肾上腺素水平的降低相关。

研究还确定了不同益生菌菌株的积极作用。我国台湾的研究团队调查了植物乳杆菌PS128在早期生活应激小鼠和正常成年小鼠中的作用：旷场试验表明，植物乳杆菌PS128可以增加早期生活应激小鼠和正常成年小鼠的运动活动；在高架十字迷宫测试中，植物乳杆菌PS128有助于减少正常成年小鼠的焦虑行为，但早期生活应激小鼠没有；在强迫游泳试验和糖水偏好试验中，早期生活应激小鼠的抑郁样行为减少，而正常成年小鼠没有。在基础和应激状态下，植物乳杆菌PS128也可以降低早期生活应激诱导的小鼠血清皮质酮升高，但对正常成年小鼠没有影响。此外，植物乳杆菌PS128降低了早期生活应激小鼠血清中的炎症细胞因子水平，增加了抗炎细胞因子水平。植物乳杆菌PS128处理的早期生活应激小鼠和正常成年小鼠前额皮质多巴胺水平显著升高，而5-羟色胺水平仅在正常成年小鼠中升高。

我国江南大学进行的另一项研究证实了短双歧杆菌CCFM1025对抑郁症动物模型的有益作用。研究表明，短双歧杆菌CCFM1025有助于减少焦虑和抑郁行为。HPA轴反应性引起的炎症减轻，IL-6和TNF-α水平降低。此外，脑源性神经营养因子上调。补充短双歧杆菌CCFM1025还恢复了肠道菌群的平衡，特别是在放线菌门比变形菌门的比例。

在一项类似的临床前研究中，研究人员调查了普氏栖粪杆菌ATCC 27766减轻焦虑和抑郁症状的潜力。补充普氏栖粪杆菌ATCC 27766的大鼠盲肠短链脂肪酸和血浆IL-10水平均较高，补充普氏栖粪杆菌ATCC 27766也可阻止应激相关影响，比如皮质酮、C反应蛋白和IL-6的释放。

另外，婴儿双歧杆菌35624可以纠正母子分离大鼠的免疫反应，逆转其行为缺陷，恢复大脑基底去甲肾上腺素水平。瑞士乳杆菌NS8可改善慢性束缚应激大鼠的焦虑和抑郁样行为以及认知功能障碍，效果与西酞普兰相似，甚至且优于西酞普兰。它还可以降低慢性束缚应激大鼠的血浆皮质酮和促肾上腺皮质激素水平，提高血浆IL-10水平，恢复海马5-羟色胺和去甲肾上腺素水平，提高海马脑源性神经营养因子mRNA的表达。鼠李糖乳杆菌JB-1可降低应激小鼠的皮质酮水平并减少抑郁和焦虑相关的行为。

2、人类临床研究

成功的临床前动物模型研究结果也已转化为人类临床研究。研究最多的具有抗焦虑和抗抑郁作用的菌株包括乳杆菌、链球菌、双歧杆菌、埃希氏菌和肠球菌。膳食纤维（益生元）可以促进它们的生长和繁殖，比如低聚果糖和低聚半乳糖。因此，不仅仅是活性微生物，其它支持益生菌生长的物质（益生元）以及它们的代谢物（后生元），它们通过与人类肠道菌群相互作用，也可以提供健康益处。

研究证实，富含活菌培养物的产品或补充剂，比如两歧双歧杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、干酪乳杆菌、唾液乳杆菌或乳酸乳杆菌，在使用约3-4周后，对改善整体幸福感和抑郁症状的严重程度具有积极作用。

有研究人员在人和动物模型中研究了应激条件下干酪乳杆菌代田株对肠脑相互作用的影响。在临床研究部分，正在准备一项重要考试的健康医学生连续8周每天补充干酪乳杆菌代田株发酵乳或未发酵乳安慰剂。在实验期间，参与者被要求完成关于任何身体不适的每日和每周问卷。此外，在研究开始时、干预后6周、考试前一天和考试结束后立即收集唾液样本以测量皮质醇水平。作者观察到，在考试前一天，益生菌组的皮质醇水平从基线的变化明显低于安慰剂组。在躯体症状方面，补充干酪乳杆菌代田株的受试者流感样症状和腹部症状的发生率明显低于安慰剂组，这再次证明了益生菌的积极作用。

在另一项研究中，为了确定每天补充干酪乳杆菌代田株对运动员压力和焦虑的影响，20名男性运动员每天补充含有1×10⁹ CFU干酪乳杆菌代田株的益生菌，持续8周。 在研究开始、第4周和第8周，使用焦虑量表和压力水平量表测量焦虑和感知压力。研究发现，每日补充益生菌可显著降低焦虑和感知压力水平。

另外的研究结果也表明植物乳杆菌JYLP-326干预是缓解焦虑型大学生的焦虑、抑郁和失眠的有效策略。连续9周每天补充副干酪乳杆菌可显著改善抑郁症患者的便秘和抑郁症状。此外，益生菌组的IL-6水平也明显低于安慰剂组。

一项对40名抑郁症患者进行了一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，他们被随机分为两组，分别补充由嗜酸乳杆菌（2×10⁹ CFU/g）、干酪乳杆菌（2×10⁹ CFU/g）和两歧双歧杆菌（2×10⁹ CFU/g）组成益生菌胶囊和安慰剂，为期8周。与安慰剂组相比，补充益生菌的患者贝克抑郁量表评分显著降低。

在诊断为难治性重度抑郁症的患者的膳食中添加益生菌丁酸梭菌与抗抑郁药物联合使用，可显著降低汉密尔顿抑郁量表评分。

瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175以及植物乳杆菌299v，可以显著降低HPA轴对压力的反应，表现为唾液皮质醇水平降低。

此外，经常饮用含嗜酸乳杆菌LA5和乳双歧杆菌BB12菌株的益生菌酸奶，以及在饮食中添加含有干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、保加利亚乳杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌和嗜热链球菌的多菌株益生菌，6周后，70名石化工人的健康参数和抑郁、焦虑和压力量表评分显著改善。

另一方面，一项研究评估了补充24周灭活的格氏乳杆菌CP2305的结果，结果表明，与安慰剂相比，它可以通过影响肠道菌群组成，有助于减少焦虑感，并对长期处于压力下的成年人的睡眠质量产生积极影响。

一项对13项研究的荟萃分析证实，调节肠道群的策略，比如益生菌，可能成为治疗轻度至中度抑郁症的新方法。益生菌的抗抑郁作用明显优于益生元和共生菌。有趣的是，性别对治疗的反应很重要。女性占比较低的研究发现，抑郁症状评分下降幅度较大。

还有研究调查了合生元的作用，这是一种益生菌和益生元的结合。在本研究中，32名志愿者连续12周每天补充合生元，其中含有5.0×10⁹ CFU副干酪乳杆菌HII01和5.0×10⁹ CFU乳双歧杆菌以及5g低聚半乳糖和5克低聚果糖。结果表明，那些自认为没有压力的参与者，补充合生元显著降低了色氨酸水平，同时增加了TNF-α，5-羟基吲哚乙酸的水平以及短链脂肪酸的数量，包括乙酸和丙酸。重要的是，压力组和无压力组的应激激素皮质醇和LPS水平均有所降低，而抗炎介质IL-10和免疫球蛋白A （IgA）水平显著升高，因此，合生元补充剂可能通过调节HPA轴来帮助减轻压力受试者的负面情绪，并且还能够减少体内的炎症。然而，应该注意的是，这种影响在没有压力的人身上可能不那么明显。在这项研究中，没有压力的参与者补充合生元在改善情绪方面没有那么大的好处，但它仍然对益生菌代谢物的水平有积极影响，比如短链脂肪酸和色氨酸分解代谢。

益生元是不可消化的食物成分，它们会刺激肠道中有益细菌的生长或活动。一项对27名抑郁症患者进行的为期8周的益生元低聚半乳糖治疗，没有发现明显的抗抑郁效果。虽然单独补充益生元并不能显著减轻抑郁症状，但在益生菌中添加益生元菊粉对心理结果和炎症生物标志物具有积极影响。

膳食纤维在调节肠脑轴方面也有重要作用，是均衡饮食的重要组成部分。研究证实了膳食纤维摄入量与抑郁症风险之间的联系。一项对69000多名绝经后女性的观察性研究结果表明，高膳食纤维摄入量（每天约21克）可使3年后抑郁症状的风险降低14%。相比之下，膳食纤维摄入量相对较低的人（每天约14克）的风险仅降低了4%。有趣的是，增加可溶性纤维的摄入量，而不是不溶性膳食纤维，与男性和女性抑郁症状的发生率降低有关。此外，从蔬菜（包括大豆制品）中增加膳食纤维与男女患抑郁症的风险较低有关。

膳食纤维是健康饮食的关键组成部分，而且与碳水化合物、脂肪或蛋白质等其它营养物质不同，它不能被人体消化系统所消化。因此，它会完整地进入大肠，被生活在那里的细菌部分或完全发酵。肠道菌群发酵膳食纤维会产生生物活性分子，比如短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸。肠道菌群中最主要的两种细菌是拟杆菌门和厚壁菌门，前者能产生更多的乙酸和丙酸，后者能产生更多的丁酸。许多研究人员认为，细菌产生的短链脂肪酸是膳食纤维影响炎症的主要机制之一，从而影响与之相关的疾病风险，包括抑郁症。

Omega-3脂肪酸是细胞膜的重要组成部分，尤其是存在于大脑结构中的那些，因为事实证明，大脑灰质在其结构中可以含有高达50%的多不饱和脂肪酸，其中33%是omega-3脂肪酸，主要是二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）。由于DHA和EPA在大脑活动中的重要作用，它们的缺乏与大脑功能紊乱以及神经递质（特别是5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）产生不足有关也就不足为奇了。例如，DHA缺乏与5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的传递受损有关，而这反过来又对抑郁症等情绪障碍的发生至关重要。补充omega-3脂肪酸可以帮助保存和恢复肠道菌群在经历病理条件（例如，抗生素治疗）后的正常功能。这与双歧杆菌的增加和肠杆菌的减少有关，这反过来也可能影响一个人的行为。为了防止omega-3脂肪酸缺乏所带来的负面影响，建议定期将其作为饮食的一部分（例如，每周吃1-2次富含脂肪的鱼类）或适当补充，每天应提供至少250毫克的omega-3脂肪酸。 事实证明，经常吃鱼的人不太容易患抑郁症。同样，补充鱼油形式的omega-3脂肪酸也有助于减轻抑郁症状。此外，根据老年抑郁量表的测量，每周定期吃约300克鱼（每周3次以上）的老年人患抑郁症的风险比从不吃鱼或很少吃鱼的老年人低66%。有趣的是，在那些吃油炸鱼的人身上观察到相反的效果，他们的抑郁症状增加的风险更高。

多酚是植物中天然存在的多种化合物，它们以抗氧化特性和潜在的健康益处而闻名，包括神经保护。研究人员在暴露于各种神经毒性应激源的大鼠神经原代培养细胞中，研究了绿原酸及其主要代谢物咖啡酸、阿魏酸和奎宁酸的神经保护作用。 研究表明，绿原酸和咖啡酸对硝普钠诱导的神经细胞硝化应激具有显著的保护作用。此外，咖啡酸和阿魏酸对谷氨酸引起的兴奋性毒性具有显著的保护作用。值得注意的是，咖啡酸在广泛的应激源中显示出保护作用，包括过氧化氢诱导的氧化应激、兴奋性毒性、内源性凋亡、内质网应激和蛋白酶体抑制。

黄芩苷是一种主要从黄芩根中提取的类黄酮化合物，具有神经保护和增强认知的作用。这些作用包括抗氧化应激、抗兴奋性毒性、抗凋亡和抗炎作用，以及促进神经发生和神经元保护因子的表达。黄芩苷作为一种支持缺血性中风、阿尔茨海默病和帕金森病治疗的化合物表现出了抗焦虑和抗抑郁的潜力。

姜黄素是香料姜黄中的主要活性成分，研究表明姜黄素在影响神经递质水平、炎症途径、兴奋性毒性、神经可塑性、HPA轴紊乱、胰岛素抵抗、氧化应激和硝化应激以及内源性大麻素系统等方面发挥作用，这些都可能参与抑郁症的发病机制。

芹糖甘草苷是来源于甘草的一种类黄酮化合物，最近的一项研究调查了它在炎症性肠病中的作用，这种疾病会导致患者抑郁。结果表明，芹糖甘草苷可显著改善结肠炎小鼠的整体状况，减轻相关抑郁行为。它还可以降低促炎细胞因子的表达，调节Treg/Th17的分化，增加炎症结肠组织中短链脂肪酸的产生。重要的是，移植芹糖甘草苷处理小鼠的粪便菌群也可以改善Treg/Th17平衡，因此，肠道菌群在该化合物的作用机制中发挥重要作用。

总结

微生物-肠-脑轴是连接肠道、肠道菌群和大脑的复杂通信网络，影响健康和疾病的各个方面。肠道菌群失调可以显著影响微生物-肠-脑轴，导致肠道菌群组成和功能的改变。肠道菌群在营养物质的消化和吸收中发挥着重要作用，新出现的证据表明肠道菌群及其代谢物对大脑功能和神经系统的调节具有重要影响，它会影响精神疾病的发生，特别是抑郁和焦虑等疾病。

人类饮食的变化，包括饮食模式、饮食习惯和食品加工，极大地影响了肠道健康。此外，现代生活及其对肠道菌群的影响也使人类疾病的范围发生了根本性的变化，从传统的感染性疾病转移到日益频繁的心理疾病，比如抑郁症。近几十年来，心理疾病已经成为严重影响个人的日常生活和工作的重大公共卫生问题，日益受到关注。心理疾病的发病率越来越高，现在甚至越来越多的儿童和青少年需要接受药物和心理治疗以及心理教育干预。

确保健康的饮食和保持最佳的肠道功能对维持心理健康至关重要。益生菌对肠道屏障、免疫反应、皮质醇水平和下丘脑-垂体-肾上腺轴具有积极作用，因而在抑郁症的治疗中表现出极大的潜力。特定益生菌菌株的使用似乎可以使免疫反应正常化，恢复健康的肠道菌群，从而逆转抑郁行为，然而这种积极可行的治疗方式在很大程度上却被忽视。

将益生菌整合到日常饮食中或许将成为维持身心健康的一个重要方面，它已经成为解决心理健康问题的有希望的药物，为帮助抑郁症患者走出阴霾提供了新的方法，特别是在传统治疗无效的情况下。长期的工作和生活压力通常让我们感到心情郁闷，严重的话可能导致抑郁症的发生，或许补充一些益生菌就能轻松化解。以后，治疗抑郁症我们可能不需要复杂的药物，我们也可以免去对药物副作用的困扰，我们需要做的仅仅是保护好我们的肠道微生物。改变我们的饮食，养好我们的肠道微生物，或许就可以轻松的助我们身体健康和心情舒畅。

参考资料：Dziedzic A, et al. The Power of Psychobiotics in Depression: A Modern Approach through the Microbiota–Gut–Brain Axis: A Literature Review. Nutrients. 2024; 16(7):1054.