益生菌为慢性肾病的防治添砖加瓦

慢性肾病的患病率正在上升，影响全球10%以上的人口。不幸的是，慢性肾病无法治愈，包括改变生活方式、药物和透析在内的治疗只能帮助缓解症状和延缓病情发展。肾移植也可能是终末期肾病患者的一种治疗选择。然而，有限的捐赠肾脏数量和漫长的等待期阻碍了其可及性。因此，慢性肾病正在成为一个严重的公共卫生问题，需要一个更好的解决方案来改善和减缓其进展。

慢性肾病患者的肾功能严重丧失，与持续暴露于多种危险因素（比如高血压、糖尿病和肥胖）有关，导致肾脏排泄功能不可逆的进行性下降。健康的肾脏正常排泄的尿毒症毒素在循环中的积累，会对肾脏造成巨大的损害。通常，肾纤维化参与慢性肾病的发生，导致肌成纤维细胞活化、迁移、细胞外基质积聚和肾衰竭。慢性肾病还会影响其它器官和组织，尤其是心血管系统。左心室肥厚在慢性肾病患者中非常普遍，它与收缩期高血压密切相关，并最终导致心力衰竭，这是这一人群发病和死亡的主要原因。

慢性肾病的诊断是基于持续大于3个月的肾脏功能和结构异常。改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）根据估算肾小球滤过率将慢性肾病分为五期：

• 1期：已有肾病，肾小球滤过率正常 ≥90 ml/min/1.73m²

• 2期：肾小球滤过率轻度降低，60-89 ml/min/1.73m²

• 3期：肾小球滤过率中度降低，30-59 ml/min/1.73m²

• 4期：肾小球滤过率重度降低，15-29 ml/min/1.73m²

• 5期：终末期肾病（肾衰竭），肾小球滤过率<15 ml/min/1.73m²，蛋白尿的程度也是终末期肾病进展的另一个指标。

越来越多的临床证据表明，肠道菌群失调会显著增加肠源性尿毒症毒素的产生，促进慢性肾病的恶化和加重肾衰竭。因此，调节肠道菌群及其代谢被认为是预防和治疗慢性肾病的方法。益生菌是摄入足够数量能够对宿主健康有益的活性微生物，它们在预防和缓解慢性肾病方面的作用得到了广泛关注，它们在减少尿毒症毒素的产生和改善肾功能方面具有极大的潜力。

慢性肾病与肠道菌群失调之间的密切联系

由于多方面的原因，包括医源性影响和生理条件的改变，慢性肾病患者的肠道菌群发生明显改变。慢性肾病患者抗生素与磷结合剂的使用、饮食限制和低膳食纤维的摄入，会导致肠道转运减慢、蛋白同化作用受损、代谢性酸中毒和便秘。

慢性肾病会诱导尿酸向结肠的分泌，结肠中更多未消化的蛋白质和尿素/尿酸使具有脲酶、尿酸酶、酚形成酶和吲哚形成酶活性的蛋白水解细菌增殖增加，而产短链脂肪酸的细菌则减少。由于尿素到肠道的分泌增加，肠道pH值增加，加上有限的碳水化合物发酵，这会导致肠上皮屏障的破坏，结肠细菌产生酚类和吲哚类化合物。

慢性肾病引起的这种肠道菌群失调增加了肠源性尿毒症毒素的产生，降低了短链脂肪酸（比如丁酸）的水平。肠道环境的改变通过破坏结肠上皮紧密连接影响肠道屏障功能，进而促进内毒素、致病性微生物和细菌片段进入身体循环，从而引发炎症。

此外，膀胱菌群在尿路感染、间质性膀胱炎、尿失禁和肾结石中也起着关键作用。肾脏功能无疑也会影响膀胱菌群，慢性肾病患者和健康个体之间的膀胱菌群组成存在差异。在慢性肾病患者中，肾功能相对较好（估算肾小球滤过率较高）的患者尿液菌群的多样性更大，肾脏功能会影响患者尿液的组成，从而影响尿液菌群。例如，估算肾小球滤过率的显著降低会导致肾小管产生的尿调节素浓度降低。由于尿调节素具有抑菌特性，其减少会影响细菌生长。因此，慢性肾病会影响膀胱/尿液菌群的多样性和组成，进而影响尿路症状和膀胱健康。

1、肠源性尿毒症毒素在慢性肾病的进展中起着重要作用

尿毒症毒素通常由健康的肾脏排出，但在慢性肾病患者中积累并导致生物功能障碍。它们可分为三大类：

• 分子量<500 Da的游离水溶性小分子毒素，易于通过透析过滤器，毒性较小，比如三甲胺、尿素、草酸盐、肌酐；

• 分子量≥500Da的中大分子毒素，其通过能力有限，比如脂联素、胱抑素C、TNF-α；

• 蛋白质结合类尿毒症毒素，其透析清除能力主要取决于结合分子和游离分子之间的平衡，包括硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚。

尿毒症毒素也可以根据来源进行分类，比如肠源性内毒症毒素，由肠道微生物代谢产生。肠道微生物可以使氨基酸脱胺或脱羧。芳香氨基酸（酪氨酸、色氨酸和苯丙氨酸）的脱胺作用会导致酚类化合物（吲哚、对甲酚和苯酚）的形成。因此，肠道菌群失调可增加肠源性内毒症毒素前体的产生，并产生更多的尿毒症毒素。

近年来，由于肠源性内毒症毒素对肾脏、血管、心脏以及其它组织和器官的有害影响，其在慢性肾病中的作用引起了人们的关注。目前，有五种肠源性内毒症毒素与心血管疾病的发生和慢性肾病的死亡率以及其它终末器官毒性相关：

• 硫酸吲哚酚（IS）

• 吲哚-3乙酸（IAA）

• 硫酸对甲酚（PCS）

• 苯乙酰谷氨酰胺（PAG）

• 氧化三甲胺（TMAO）

膳食蛋白质是硫酸吲哚酚、吲哚-3-乙酸、硫酸对甲酚和苯乙酰谷氨酰胺的来源，而硫酸吲哚酚和吲哚-3-乙酸是由膳食色氨酸产生的蛋白结合类尿毒症毒素。

吲哚是硫酸吲哚酚的前体，是肠道微生物代谢色氨酸的产物，经肠道吸收后在肝脏中经硫酸化转化为硫酸吲哚酚。

吲哚-3-乙酸的生物合成与色氨酸的代谢有关，并通过吲哚丙酮酸、吲哚乙酰胺或吲哚乙腈等中间体去除色氨酸α-碳原子上的氨基和羧基。

硫酸对甲酚来源于酪氨酸和苯丙氨酸，它们在结肠中被蛋白水解微生物代谢转化为对甲酚，然后被吸收到循环中，随后被肝脏氧化和硫酸化产生硫酸对甲酚。

苯乙酰谷氨酰胺的生物合成也涉及苯丙氨酸代谢。肠道菌群发酵未被吸收的苯丙氨酸产生苯乙酸，并在肝脏中与谷氨酰胺结合产生苯乙酰谷氨酰胺。

氧化三甲胺的前体是三甲胺，它由肠道细菌代谢胆碱、磷脂酰胆碱、甜菜碱和左旋肉碱等季铵盐产生。三甲胺随后在肝脏中被黄素单加氧酶氧化形成氧化三甲胺。

硫酸吲哚酚、吲哚-3乙酸、硫酸对甲酚和苯乙酰谷氨酰胺是与白蛋白具有高亲和力的蛋白结合类尿毒症毒素。这些白蛋白复合物被运输到近端肾小管细胞，并通过位于肾小管细胞基底外膜上的有机阴离子转运蛋白OAT1和OAT3排泄。

当肾功能下降时，高水平的肠源性尿毒症毒素会抑制这些转运蛋白。由于常规血液透析的透析清除率有限，硫酸吲哚酚、吲哚-3乙酸、硫酸对甲酚和苯乙酰谷氨酰胺在循环中的积累是有毒的，会对健康产生不良影响，导致慢性肾病患者的心血管并发症和死亡。

此外，硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚会增加与慢性肾病进展及其并发症相关的肾小管细胞的氧化应激。氧化三甲胺可以通过透析有效去除，但它是慢性肾病和心血管疾病的一个危险因素。一项涉及4007名患者的临床试验得出结论，在3年随访期间，血浆氧化三甲胺水平升高与发生主要心血管不良事件的风险增加有关，比如心肌梗死或中风甚至死亡。

2、慢性肾病患者肠道菌群变化是检测肾脏疾病的潜在生物标志物

许多研究报道了慢性肾病相关的人类肠道菌群组成变化，慢性肾病与肠道菌群失调之间存在密切联系。

与健康人群相比，肾病患者的变形菌门、肠杆菌科、链球菌科、链球菌属、嗜胆菌属、脱硫弧菌属、克雷伯氏菌属、埃希氏菌-志贺氏菌属的相对丰度较高，而厚壁菌门、普雷沃氏菌科、普雷沃氏菌属、产碱菌科、罗斯氏菌属、栖粪杆菌属和普氏栖粪杆菌的相对丰度较低。IgA肾病患者厚壁菌门中瘤胃球菌科、毛螺菌科、真杆菌科和链球菌科增加，而双歧杆菌属以及梭菌属、肠球菌属和乳杆菌属的细菌物种减少。

研究人员也调查了慢性肾病的不同分期的微生物结构差异。在慢性肾病1-2期，柔壁菌门和柔膜菌纲数量增加；在3-4期，副萨特氏菌（Parasutterella）数量增加；在5期，阿克曼氏菌属、布劳特氏菌属和疣微菌门的数量增加。

在接受血液透析或腹膜透析的成年人中，α-变形菌纲、链球菌科和链球菌属比对照组更丰富。肾移植接受者的肠道菌群特征与慢性肾病3-4期患者相似，与健康对照相比，拟杆菌门、变形菌门、梭菌目和肠杆菌科增加，但厚壁菌门、毛螺菌科、瘤胃球菌科和栖粪杆菌属减少。

慢性肾病患者和健康对照者之间肠道菌群的这些差异表明，肠道菌群的改变可能为预测慢性肾病的进展提供有价值的见解。阿克曼氏菌属、乳杆菌属、瘤胃球菌属和罗斯氏菌属可以将慢性肾病患者与健康对照区分开。此外，埃希氏菌-志贺氏菌属和普雷沃氏菌_9可以准确地区分糖尿病性肾病患者与年龄/性别匹配的糖尿病患者。

3、肠道菌群失调影响慢性肾病进展

肠道菌群的改变可以通过以下机制显著影响慢性肾病的进展：

增加具有尿毒症毒素合成酶的细菌

梭菌科、肠杆菌科和疣微菌科三个细菌科含有色氨酸酶基因来产生吲哚。纤维单胞菌科、皮杆菌科、微球菌科、多囊菌科和黄单胞菌科五个细菌科具有尿酸酶基因，梭菌科和肠杆菌科两个细菌科可以使酪氨酸脱氨基形成对甲酚。这些细菌科在终末期肾病患者中占主导地位。

慢性肾病患者的肠道菌群以产生肠源性尿毒症毒素前体的细菌为主，包括放线菌科、拟杆菌科、梭菌科、肠球菌科、毛螺菌科、葡萄球菌科、坦纳氏菌科、单形拟杆菌、内脏臭气杆菌和震颤杆菌，可以产生对甲酚、苯酚和吲哚-3-乙酸。

其它细菌科，比如双歧杆菌科、红椿菌科、肠杆菌科、丙酸杆菌科和理研菌科，参与吲哚的产生。大量具有尿素酶、尿酸酶、吲哚形成酶和对甲酚形成酶的细菌科，可以通过影响尿毒症毒素的合成来加速慢性肾病的进展。

减少具有短链脂肪酸合成能力的细菌

乳杆菌科和普雷沃氏菌科具有丁酸形成酶活性，可产生丁酸，它们在终末期肾病患者中是降低的。丁酸在短链脂肪酸中具有最大的生物活性，可刺激黏蛋白合成，保护肠道内稳态和完整的抗菌屏障。肠道上皮屏障的完整性对于防止微生物毒素和病原体进入全身循环并造成全身广泛损害至关重要。

也有其它研究发现，慢性肾病患者中产短链脂肪酸的细菌丰度较低了，比如瘤胃球菌科、真杆菌科、颤螺菌科、毛螺菌科、梭菌科、韦荣球菌科、理研菌科、双歧杆菌科和乳杆菌科。

增加产LPS的细菌

大多数革兰氏阴性菌的外膜是由脂多糖（LPS）构成的。革兰氏阴性细菌在慢性肾病患者中很丰富，比如棒状杆菌科、假单胞菌科和肠杆菌科。

LPS会激活巨噬细胞的NF-κB通路和mTOR信号通路，刺激促炎细胞因子的产生，导致慢性肾病的进展，并伴有肾脏炎症损伤和纤维化。

慢性肾病和肠道菌群失调之间的因果关系

临床研究强调了肠道菌群组成及其与慢性肾病的双向关系，有助于疾病的进展。然而，慢性肾病进展与肠道菌群失调之间的因果关系尚未完全阐明，因此，需要进一步探索肠道菌群失调与慢性肾病之间的因果关系，以阐明慢性肾病进展的潜在发病机制。

将来自慢性肾病患者和健康对照者的粪便菌群移植到使用抗生素清除肠道菌群的C57BL/6小鼠中，结果发现，与移植健康粪便菌群的小鼠相比，移植慢性肾病患者粪便菌群导致小鼠血浆氧化三甲胺水平显著升高，梭菌属和副拟杆菌属细菌增加，同时瘤胃球菌科和巨单胞菌属细菌减少。

终末期肾病特异性肠道菌群会诱导无菌大鼠的全身炎症和结肠上皮屏障受损，粪便苯酚和产苯酚细菌（拟杆菌和埃希氏菌）显著增加，因此，终末期肾病患者的肠道菌群可通过过量产生苯酚导致肠道屏障受损。

遗憾的是，到目前为止，通过将终末期肾病或慢性肾病患者的粪便菌群移植到无菌动物体内来调节肠道菌群，还没有得到令人信服的证据来说明对肾功能的有害影响。然而，一些研究表明，肠道菌群可显著加重或减轻慢性肾病的进展。

与未移植的5/6肾切除大鼠相比，移植慢性肾病大鼠粪便菌群可增加蛋白结合类尿毒症毒素的水平和降低肾功能。然而，当移植健康大鼠的粪便菌群时，这些不良反应显著减轻。同样，移植健康小鼠的粪便菌群的慢性肾病小鼠表现出肠道菌群紊乱的显著改善和尿毒症毒素硫酸对甲酚积累的减少。

总的来说，这些研究表明，调节慢性肾病患者的肠道菌群是一种缓解疾病进展的潜在方法。

益生菌可通过肠肾轴缓解慢性肾病

慢性肾病与肠道菌群失调之间的密切联系表明，改变肠道菌群可能会潜在地减少尿毒症毒素的水平和相关的不良反应。益生菌是摄入足够数量能够为宿主提供健康益处的活性微生物，它们可能通过减轻肠道菌群紊乱，对慢性肾病的缓解产生积极影响。

1、体外预选平台和体内验证是潜在的筛选可缓解慢性肾病的益生菌的可行策略

由于益生菌的生理功能具有高度的菌株特异性，人们是怎么挑选出具有缓解慢性肾病潜力的益生菌的呢？

前期的研究建立了一种基于减少肠源性尿毒症毒素产生的益生菌筛选平台，成功地预选出了副干酪乳杆菌BCRC 12188、嗜热链球菌BCRC 13869和植物乳杆菌BCRC 12251三个益生菌菌株，它们能够在体外降低尿毒症毒素硫酸吲哚酚的水平。

在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠模型中，口服这三种益生菌的组合可显著抑制血清、肾脏和肝脏中的硫酸吲哚酚的积累。在顺铂诱导的小型猪模型中，高剂量的这一益生菌组合可以降低肾小管萎缩、单核细胞炎症、细胞浸润、间质纤维化等病变的发生。与对照组相比，血尿素氮和肌酐水平也显著降低。这可能是通过下调炎症细胞因子的产生和上调血浆超氧化物歧化酶活性来实现的。益生菌干预后也观察到了肠道菌群的改善，革兰氏阴性菌的减少有助于减少肾脏炎症和细胞凋亡，阻止慢性肾病的进展。

最近的一项研究使用改良的筛选平台预先筛选出了植物乳杆菌MFM 30-3和副干酪乳杆菌MFM 18两种潜在的益生菌菌株，它们具有较高的去除模拟肠液中尿毒症毒素前体的能力。 此外，在腺嘌呤诱导的肾损伤小鼠模型中，这两种益生菌的组合可以大大降低肾功能障碍的发生，包括减少血浆中高水平的尿素氮、肌酐、硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚，间质纤维化和肾损伤，同时通过调节代谢物的产生，改善肠道菌群失调，防止肠道屏障的破坏。

所以，首先通过一种体外预筛平台来鉴定能够降低尿毒症毒素水平的益生菌菌株，然后进一步进行体内验证，是一种潜在的筛选可缓解慢性肾病的益生菌的可行策略。然而，去除有毒化合物的速度是菌株特异性的，受菌株的生理状态、pH值和营养物质的影响。其它筛选标准，包括减少大肠杆菌产生吲哚，抗病原性、抗氧化、抗炎症和肠道屏障保护作用等，也值得考虑，以提高慢性肾病的治疗潜力。

2、益生菌对缓解慢性肾病的积极作用

目前，大约有20多项临床实验调查了益生菌在缓解慢性肾病中的作用，涉及透析患者、非透析患者以及肾移植患者，样本量从9-70例不等，研究时间从2-24周不等，益生菌制剂的剂量范围为1.1×10⁷ ~ 2.0×10¹²CFU。益生菌制剂有各种形式，包括粉剂和胶囊。许多益生菌物种，特别是乳杆菌和双歧杆菌，被证明在许多病理和生理过程中发挥作用，包括调节免疫能力，减轻氧化应激，保护胃肠道，减少血浆尿素氮、肌酐和肾脏毒素。

大多数研究报告了益生菌干预后的积极作用，比如减少尿毒症毒素（硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚、氧化三甲胺，吲哚葡糖苷酸）或尿毒症毒素前体（吲哚，对甲酚和苯酚）。然而，只有少数试验观察到了肾功能指数的改善，包括尿素氮和肌酐的降低以及肾小球滤过率下降的减缓。这一方面可能与随访时间较短有关，另一方面，尿素氮和肌酐水平还受到与肾功能无关的饮食和生理条件的影响，这可能会影响临床研究的统计学意义。

除肾功能外，一些研究还观察到胃肠道症状的改善（肠鸣、肠胃胀气、腹痛和便秘综合征）、肠道菌群的调节（乳酸杆菌和双歧杆菌增加）以及抗炎作用（比如血清炎症因子TNF-α、IL-5、IL-6和IL-18，C反应蛋白和LPS水平的降低）。

在慢性肾病患者中，补充合生元（益生菌与益生元的组合）也对肾功能和肠道菌群有积极影响。它们通过增加双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，减少瘤胃球菌科的丰度，显著降低了慢性肾病患者血清尿毒症毒素硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚的水平。此外，双歧杆菌相对丰度的变化与血清硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚水平呈显著负相关。

通过引入有益微生物来恢复理想的肠道菌群似乎是缓解慢性肾病的一种可行方法。然而，目前的研究还比较有限，随访期也相对较短，使得我们对益生菌治疗慢性肾病的疗效还了解得不够全面，还需要进一步的研究。

3、肠肾轴在益生菌预防和治疗慢性肾病中发挥着重要作用

益生菌治疗慢性肾病的潜在功效是通过肠肾轴来实现的，益生菌调节肠道菌群组成和改善肠道菌群失调，从而进一步减少尿毒症毒素水平，增加短链脂肪酸水平，增强肠道屏障完整性，改善胃肠道症状，减少炎症反应，这有助于缓解慢性肾病的进展。

调节肠道菌群组成和改善肠道菌群失调

大量研究表明，在动物模型中口服益生菌通过纠正肠道菌群失衡来减缓肾脏疾病的进展。多项临床研究使用高通量测序分析了慢性肾病患者在益生菌干预后的肠道菌群，结果支持肠肾轴在缓解慢性肾病中的重要性。

益生菌调节肠道菌群对慢性肾病的缓解作用包括：

（1）增加有益的双歧杆菌属细菌

在临床试验中，多项研究发现双歧杆菌显著增加。据报道，在慢性肾病患者中，双歧杆菌是减少的，双歧杆菌可以通过增加短链脂肪酸等微生物代谢物的产生来促进结肠健康，慢性肾病进展的减缓与肾小球滤过率的改善呈正相关。

（2）增加具有短链脂肪酸合成酶的细菌

益生菌干预后，一些具有合成短链脂肪酸的酶的细菌丰度增加，比如乳酸杆菌和Subdoligranulum。这些细菌通过一系列由特定酶介导的反应将膳食纤维转化为短链脂肪酸。

在慢性肾病患者中，双歧杆菌、乳酸杆菌和产短链脂肪酸的细菌确实减少了，包括普雷沃氏菌、梭菌、罗斯拜瑞氏菌、肠杆菌、粪球菌和普氏栖粪杆菌。此外，产短链脂肪酸的细菌（Butyricicoccus spp、普氏栖粪杆菌、罗斯氏菌和双歧杆菌）丰度与慢性肾病进展的严重程度呈负相关，并且随着肾小球滤过率的升高而增加。

此外，肠道细菌产生的短链脂肪酸通过外周循环输送到肾脏，可以保护肾小管细胞免受氧化应激的影响，缓解肾缺血再灌注损伤，减轻炎症，降低免疫细胞的浸润，减少受损肾脏的细胞凋亡。因此，益生菌干预后，肠道中产短链脂肪酸细菌的增加可以改善肠道健康，并对慢性肾病产生积极影响。

（3）减少具有尿毒症毒素合成酶的细菌

具有尿毒症毒素合成酶的肠道细菌丰度高可能加速慢性肾病的进展。吲哚、苯酚和对甲酚是肠道细菌利用芳香族氨基酸（色氨酸和酪氨酸）产生的芳香族化合物。益生菌干预后，慢性肾病患者中不产苯酚的细菌增加，产吲哚的细菌减少。

在补充益生菌的血液透析患者中也发现瘤胃球菌科细菌的减少。来自瘤胃球菌科的一些细菌可以将酪氨酸发酵成对甲酚，瘤胃球菌科的调节似乎与慢性肾病患者更健康的肠道环境有关。

（4）减少炎症相关的细菌

益生菌干预后，慢性肾病患者体内产内毒素的革兰氏阴性菌减少，比如巨单胞菌属、埃希氏菌-志贺氏菌属和盐单胞菌科的细菌，这表明人体肠道炎症相关的慢性免疫反应减少了。益生菌干预后，患者的血清内毒素水平降低了。一些报道在终末期肾病患者中发现了更多的盐单胞菌科细菌，这些细菌的减少表明益生菌可能抑制慢性肾病患者肠道中这些细菌的过度生长。

通过调节肠道菌群降低血清尿毒症毒素和内毒素水平，增加粪便短链脂肪酸水平

益生菌干预调节肠道菌群组成，从而减少合成尿毒症毒素的细菌。多项慢性肾病患者的试验发现，益生菌干预后，尿毒症毒素前体（吲哚、对甲酚和苯酚）或尿毒症毒素（硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚、氧化三甲胺、吲哚葡糖苷酸）减少。益生菌干预也通过抑制革兰氏阴性菌降低内毒素/LPS水平。LPS是革兰氏阴性菌外膜的主要成分。接受益生菌干预的慢性肾病患者血清内毒素水平显著降低。此外，益生菌干预还会增加具有短链脂肪酸合成酶的细菌。

通过降低血清尿毒症毒素/内毒素水平和增加短链脂肪酸的产生来降低炎症、氧化应激和肠道屏障损伤

肠道菌群产生的短链脂肪酸可以减少炎症和氧化应激。参与抗炎反应的机制包括降低免疫细胞的增殖和细胞因子的水平，抑制NF-κB，减少中性粒细胞募集，以及通过结合特定受体直接作用于T细胞。

短链脂肪酸可以调节抗氧化信号通路以维持氧化还原稳态，而肠源性尿毒症毒素的有害影响是已经得到充分证明的，包括氧化应激、炎症、纤维化、肾衰竭和胰岛素抵抗。因此，通过减少肠源性尿毒症毒素和增加短链脂肪酸，益生菌可以减轻慢性肾病患者的炎症、氧化应激和肠道屏障损伤。

在慢性肾病患者中，益生菌可以降低血清促炎细胞因子，增加T调节性细胞因子，降低小肠通透性，增加粪便短链脂肪酸水平，并降低血清肠源性尿毒症毒素和内毒素水平。

所有这些发现表明，肠肾轴可显著影响益生菌在慢性肾病中的预防和治疗机制。

总结

慢性肾病正在成为一个严重的公共卫生问题，造成严重的发病率、死亡率和严重的社会经济负担。受损的肾脏无法过滤有毒的终端代谢物，导致循环毒素增加。这些毒素积累与慢性肾病患者预后恶化有关，特别是与心血管疾病发病率和死亡率有关。

尤其是蛋白结合类尿毒症毒素是慢性肾病发生过程中最具破坏性、临床最难清除的毒素。蛋白结合类尿毒症毒素主要是由肠道细菌代谢芳香族氨基酸产生的，比如硫酸吲哚酚是一种研究最充分的蛋白结合类尿毒症毒素，就是由肠道微生物代谢色氨酸产生的。

肠道菌群失调可能通过增加合成尿毒症毒素的细菌，影响尿毒症毒素的合成，从而加速慢性肾病的进展。同时，肠道菌群失调可能减少产短链脂肪酸的细菌。短链脂肪酸可刺激黏蛋白合成，保护肠道内稳态和肠道屏障完整性。肠道上皮屏障的完整性对于防止微生物毒素和病原体进入全身循环并造成全身广泛损害至关重要。因此，短链脂肪酸的产生减少也可能引起包括肾脏在内的全身系统性炎症反应，加剧肾脏损伤。

调节肠道菌群可能是预防和治疗慢性肾病的潜在策略，特别是通过干预肠道菌群来降低蛋白结合类尿毒症毒素水平，可能为慢性肾病患者提供一种有希望的新治疗策略。临床研究表明，益生菌在慢性肾病患者中具有多种生理功能，包括减少尿毒症毒素及相关前体，调节肠道菌群，调节免疫能力，保护胃肠道，改善胃肠道症状。它们通过肠肾轴对慢性肾病的缓解产生积极影响。

通过补充菌生菌，同时结合健康的饮食，让有益细菌吃饱喝好，来修复肠道菌群平衡，降低肠源性尿毒症毒素的产生，减轻炎症，进而改善肾功能，摆脱恶性循环，可能为广大肾友们带来福音。

参考资料：

Huang HW, Chen MJ. Exploring the Preventive and Therapeutic Mechanisms of Probiotics in Chronic Kidney Disease through the Gut-Kidney Axis. J Agric Food Chem. 2024 Apr 17;72(15):8347-8364.