西湖大学＆中大: 多组学分析中老年人的肠道真菌微生物组及其对宿主代谢健康的影响(国人佳作)
时间：2022-09-01
来源：《微生态》公众号
作者：微科盟蔚蓝
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导读
人类肠道真菌群落被称为真菌微生物组(mycobiome)，在肠道生态系统和健康中发挥着重要作用。本研究旨在探讨中老年人肠道真菌组的决定因素和长期稳定性，并进一步探讨了肠道真菌和细菌与代谢健康的相互作用。本研究纳入了来自广州营养与健康研究队列的1244名参与者，表征了人类肠道真菌组的长期稳定性和决定因素，特别是长期的习惯性饮食消费。通过整合多组学分析研究了肠道细菌、真菌和粪便代谢组之间的生态联系。最后调查了肠道细菌和真菌之间的相互作用是否可以调节代谢风险。结果表明，肠道真菌组成具有时间稳定性，主要由年龄、长期饮食习惯和宿主生理状态决定。具体而言，与中年个体相比，老年人中Blastobrys和Agaricomycetes spp减少，而Malassezia富集。乳制品消费量与Saccharomyces呈正相关，但与念珠菌呈负相关。值得注意的是，Saccharomycetales spp与肠道细菌多样性相互作用影响胰岛素抵抗。双向中介分析表明，细菌功能或粪便组氨酸可能介导毕赤酵母对血液胆固醇的影响。综上，本研究描述了中老年人肠道真菌组的社会人口学和膳食决定因素，并进一步揭示了肠道真菌组可能通过调节肠道细菌功能和代谢物与宿主代谢健康密切相关。
原名：Mapping the human gut mycobiome in middle-aged and elderly adults: multiomics insights and implications for host metabolic health
译名：绘制中老年人的肠道真菌微生物组：多组学见解和对宿主代谢健康的影响
期刊：Gut
IF：31.793
发表时间：2022.1
通讯作者：郑钜圣，陈裕明，Mark L Wahlqvist
通讯作者单位：西湖大学生命科学学院；中山大学公共卫生学院；澳大利亚莫纳什大学
DOI号：10.1136/gutjnl-2021-326298本文研究了作为GNHS队列一个子集的1244名平均年龄64.9岁的参与者。基于内部转录间隔区2(ITS2)序列确定了肠道真菌组的分类学特征。共检出204个肠道真菌属，其中最主要的类群为子囊菌Ascomycota、担子菌Basidiomycota和未分类真菌，平均相对丰度分别为77.0%、5.7%和17.0%(图1A–C)。经5%流行率过滤后，26个肠道真菌属被确定作为一组核心分类群，包括酵母属Saccharomyces、念珠菌属Candida、曲霉属Aspergillus、马拉色菌属Malassezia等(图1A和在线补充表S3)。通过文献回顾，我们发现这些肠道真菌属可能具有潜在的环境决定因素或来源(在线补充表S4)。我们发现GNHS队列中的子囊菌和担子菌丰度比与人类微生物组计划队列和丹麦队列中的相似(在线补充图S2B)。部分真菌属始终存在，在三个队列中检测到40个属(在线补充图 S2C和在线补充表 S5)。在对184名参与者进行为期约3.2年的随访后，利用ITS2真菌数据确定了肠道真菌组的长期稳定性(在线补充表S6)，数据显示子囊菌门的11个属(例如毕赤酵母属Pichia，链格孢属Alternaria和Wickerhamiella)随时间变化不显著(图1D和在线补充表 S7)，这表明这些属的相对丰度在时间上是稳定的。酵母菌、念珠菌属和曲霉属在基线时丰度较高，并且在后续随访过程中仍然是最普遍的分类群(在线补充图S3A、B)。超过40%的参与者中同一个体在两个时间点重复检测到7个核心真菌属(在线补充图S3C)。优势真菌门中这一概率超过85%。但8个属的相对丰度显著增加，例如青霉属Penicillium和念珠菌属，而26个属中有5个属丰度降低(配对Wilcoxon检验，q<0.05)(在线补充表S7)。这些变化可能部分归因于或导致年龄增加，例如一项宏基因组研究中肠道真菌组发生了与年龄相关的改变，特别是曲霉属和青霉属。
与肠道细菌相比，肠道真菌组具有更稀疏的特征。使用16S rRNA测序分析了1244名参与者的肠道细菌组成。肠道细菌α多样性高于肠道真菌(在线补充图S4A)，这与健康个体的其他微生物组结果相似。然而，不同个体间的肠道真菌组组成差异很大(在线补充图S4B)，这表明肠道真菌可能更加个性化。
图1 人体肠道真菌组的组成和变异。(A) 基于ITS2测序数据(n=1244，基线)的分类树显示了主要的代表性真菌。每个节点的颜色与位于图左下角的相应真菌门节点的颜色一致。从内圈到外圈的节点代表从门到种水平的真菌类群。最外层环上的的三角形代表该研究的核心属。(B)个体间真菌门的相对丰度。X轴代表个体ID号。'Fungi sp.'在这里代表未知真菌门。(C)来自ITS2序列的肠道真菌组组成的Bray-Curtis距离PCoA图。每个点代表一个个体。热图颜色表示每个门的相对丰度，其中红色表示高丰度，蓝色表示低丰度。(D)从基线到随访人群中肠道真菌组的长期变化(n=184)。Sankey分析图显示了丰度显著增加或减少(q<0.05)或无显著变化(稳定)的肠道真菌属比例。中位随访时间为3.2年。q值(错误发现率调整后的p值)采用Benjamini-Hochberg方法计算。PCoA，主坐标分析。Procrustes分析显示肠道真菌和细菌的数据矩阵间存在很强的相关性(p=0.009)(在线补充图S5)。两者之间的大多数α多样性指数呈负相关(图2A)，表明了肠道真菌和细菌群落之间的生态平衡。在属水平上，5个属被确定为肠道真菌群落变异的主要贡献者，包括酵母属、念珠菌属和曲霉属，其次是链格孢属和Blastobotrys(图2B)。将7个人口统计学因素、14种生理特征、16种膳食摄入量和3种疾病与肠道真菌组的整体变异相关联。年龄、乳制品摄入量和总胆固醇与肠道真菌组成显著相关，p值<0.05(Bray-Curtis距离，PERMANOVA)(图2C)。年龄对肠道真菌组的个体间变异具有最大的解释力，进一步表明一些真菌类群会随时间改变。例如，与中年参与者相比，老年人中Blastobotrys和Agaricomycetes spp.减少，而Malassezia富集(p<0.05，在线补充表S9)。使用Spearman相关分析研究真菌α多样性与宿主因素间的相关性。所有信号均不超过q <0.05的保守阈值。尽管如此，肠道真菌丰富度与总能量摄入量、各种水果消耗量和布里斯托尔粪便量表呈正相关，与吸烟状况呈负相关。不同因素的显著性模式在中年和老年参与者中存在差异，中年人中总能量摄入与真菌α多样性呈正相关，但在老年人中则无显著性差异(在线补充图 S6)。随后我们调查了长期习惯性饮食摄入与肠道真菌组之间的相关性。多元线性回归模型表明，饮食习惯可能是真菌微生物组的重要决定因素，大多数食物与特定真菌呈正相关或负相关。唯一与真菌没有显著关联的食物是水果和鱼类。例如，乳制品摄入量与Saccharomyces和Meyerozyme呈正相关，但与念珠菌呈负相关(p<0.05)(图 2D)。
图2 肠道真菌结构变异的决定因素。(A) 点图显示了肠道真菌和细菌α-多样性指数之间的关联。红色表示正相关，蓝色表示负相关。(B) 通过envfit分析确定影响真菌群落变异的前5个因素 (p<0.001)，绘制在PCoA的前两个维度上。(C) 通过置换多元方差分析评估宿主因子对人类肠道真菌组的影响大小(Adonis, permutations=999, n=1188, 基线)。条形图根据元数据类别进行着色。(D) 长期饮食习惯与肠道真菌组之间的关联 (n=1239)。根际年龄、性别、BMI、总能量、吸烟状况、饮酒状况、收入水平、教育程度、体力活动和布里斯托尔粪便量表调整后，用线性回归模型计算Beta和p值。这里的“sp”或“spp”代表不明真菌属。BMI，身体质量指数；DBP，舒张压；HbA1c，糖化血红蛋白；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；PCoA，主坐标分析；PD，系统发育多样性；SBP，收缩压；TC:HDL，总胆固醇:高密度脂蛋白胆固醇比率。
为探索肠道真菌和细菌间的生态联系，采用稀疏关联分析(SparCC)算法构建菌界间和菌界内的关联网络。共确定了6346个显著关联，并通过Spearman相关分析验证了3538个显著关联(q<0.05，在线补充图S7A)，表明肠道真菌和细菌之间存在广泛的分类关联。然而，只有134个关联是界间关联(在线补充图S7B)，这表明可能存在比界间关联更大的界内交流。然而，鉴于真菌的进化恢复力和生态优势，它们的调节生物位置可能不成比例地产生影响。真菌和细菌之间的关联在分类学中是高度可变的(图3A)。一些细菌(双歧杆菌属Bifidobacterium和韦荣氏球菌属Veillonella)与真菌(Blumeria和酵母菌属)呈正相关，这表明这两种微生物可能相互依赖。其他细菌(丁酸弧菌属Butyricimonas和另枝菌属Alistipes)与真菌(Hanseniaspora和Wickerhamiella)呈负相关，表明二者间可能存在竞争或抑制作用(q<0.05；图3A和在线补充表S9)。发现肠道细菌α多样性与特定真菌类群显著相关(在线补充图S8)。总体而言，丰富度、均匀度和系统发育多样性与7种真菌(Wickerhamomyces、Starmerella、Meyerozyma等)呈负相关，与2种真菌(酵母菌和Agaricomycetes spp)呈正相关。因此，肠道真菌可能具有操纵邻近细菌群落的潜力，反之亦然。
我们假设肠道真菌可能与细菌基因功能更相关，而不是分类学。基于宏基因组测序，使用HUMAnN2对细菌KOs进行了分析，进而评估核心真菌类群与肠道细菌基因功能之间的关联。与真菌微生物组相关的KOs在代谢途径中最为丰富，其次是次级代谢物的生物合成和不同环境中的微生物代谢，这表明了肠道真菌和细菌间跨界交流的潜在途径(q<0.05，图3B))。当KOs被映射到Brite层次拓扑中时，大多数显著的KOs代表细菌酶、转运蛋白、分泌系统和转录因子。有趣的是，Saccharomycetales spp(未分类属)与细菌功能的关联数量最多(170个)，但该分类群与细菌分类群仅有3个显著关联(图3B)。
图3 肠道真菌和细菌之间的生态联系。(A) 肠道真菌和细菌之间存在显著的分类学关联(|SparCC系数|>0.2，q<0.05；n=1244，基线)。颜色表示由SparCC算法估计的相关系数。空白代表无显著关联(q > 0.05)。(B) 肠道真菌组相关细菌KOs的总结(n=1009，基线)。前三个条形图分别显示了在KEGG通路、模块(反应)和brite(功能层次)中富集的肠道真菌组相关细菌KOs的数量。底部条形图显示了与特定真菌属相关的细菌KOs数量。q值采用Benjamini-Hochberg法计算。ABC转运蛋白，ATP-结合盒转运蛋白；KEGG，京都基因与基因组百科全书；KO，KEGG orthologue；TCA循环，三羧酸循环。
正如跨界关联，研究与肠道真菌组相关的粪便代谢物可以促进对肠道生态系统机制的深入了解。使用UPLCMS/MS系统靶向测量了913名参与者198种代谢物的绝对浓度。Procrustes分析表明肠道真菌组和粪便代谢组具有很强的协同作用(在线补充图S9A)。总共确定了110种关联，涉及13种肠道真菌和82种粪便代谢物，在5% FDR时显著(图4A和在线补充表S12)。值得注意的是，约60%的胆汁酸(25个中的15个)与Wickerhamiella显著相关(图 4B)。例如，Wickerhamiella与鹅去氧胆酸、胆酸和甘氨鹅去氧胆酸呈正相关(q <0.01)。酵母菌与癸酸呈正相关，癸酸是一种具有抗菌和抗炎作用的中链饱和脂肪酸(Spearman's rho=0.18，q <0.001)。有趣的是，这些代谢物都与各种真菌相关的KOs相关(在线补充表S13)，这可能支持对肠道真菌组和细菌相互依赖或功能协同作用的解释。
为进一步利用粪便代谢物信息了解肠道真菌组成和变异，本研究进行了粪便代谢物丰度与肠道真菌群落特征间的相关性分析。总体而言，47种粪便代谢物与真菌结构相关，p<0.05(PERMANOVA，q <0.2；图 4B)。这些代谢物中超过四分之一(47种中有13种)是脂肪酸。导致整个肠道真菌组变化的主要因素是3-甲基己二酸、十三烷酸和乙基甲基乙酸。此外，上述粪便代谢物中超过一半(47种中的25种)也与特定的真菌类群有关，如肌肽、D-葡糖酸内酯和L-苏氨酸(在线补充图S9B)。我们推测粪便代谢物可能在肠道真菌、细菌和与健康相关的一般宿主生物学间的相互作用中发挥复杂作用。
图4 肠道真菌组与粪便代谢组的关联。(A)肠道真菌和粪便代谢物之间的显著关联 ( q <0.05)(n=913，基线；橙色，正相关；蓝色，负相关)。(B) 由粪便代谢物解释的肠道真菌组变异比例(PERMANOVA, q <0.2)。点的颜色表示不同类别的代谢物。q值采用Benjamini-Hochberg方法计算。
我们试图通过运行两个线性回归模型来探索人类肠道真菌组与代谢健康的潜在相关性。这些模型是在26种核心真菌和11个根据年龄和性别调整的代谢风险因素之间进行的。因此，从基于丰度的模型中识别出12个名义上显著的关联，从基于存在的模型中识别出26个名义上显著的关联(p<0.05，图5A)。例如，我们观察到青霉菌的相对丰度与空腹血糖呈正相关，而马拉色菌和Kazachstania的存在分别与空腹血糖和腰围呈正相关。这些结果在独立重复队列中也得到了验证(图5A，在线补充图S10和在线补充表S15)。值得注意的是，酵母菌的相对丰度与空腹血糖呈负相关，但与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关(图5A)，这表明酵母菌可能是一种对人类代谢健康有益的真菌类群。与此一致的一项动物研究表明，Saccharomyces boulardii可以降低糖尿病小鼠的血糖和甘油三酯。我们假设肠道真菌组可以改变细菌α多样性与代谢健康之间的联系。通过线性回归模型研究了核心真菌类群与细菌α多样性指数在代谢特征上的相互作用。在重复队列中多次观察到3种显著的相互作用(图5B和在线补充图S10)。一个值得注意的例子是Saccharomycetales spp与细菌α多样性在胰岛素抵抗稳态模型评估(HOMA-IR)(相互作用的p值<0.05，图5B)以及胰岛素(在线补充图S11A)中的显著相互作用。香农指数每1 SD差异与具有Saccharomycetales spp的个体中较低的HOMA-IR有关，而与没有这种真菌的个体无关。有趣的是，在基线和随访期间这种真菌相对丰度的变化也与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的平行变化呈负相关(p<0.05，在线补充表 S16)。为进一步了解上述相互作用的潜在机制，我们探索了Saccharomycetales spp、细菌类群和短链脂肪酸(SCFAs)之间的关联。短链脂肪酸是肠道细菌衍生的代谢物，在宿主体内产生，可作为结肠上皮和外周组织的能量底物，可能是代谢紊乱的途径。我们观察到Saccharomycetales spp与Clostridium sensu stricto 1、Faecalitalea和Megamonas呈正相关(p<0.05，图5C)。这些细菌类群都是SCFA生产菌。与此相一致，Saccharomycetales spp与乙酸和丁酸呈正相关(p<0.008，在线补充表S12)。但还需要更多的机制研究来了解肠道Saccharomycetales spp、细菌、SCFA和葡萄糖稳态之间的关系。
为了评估肠道细菌功能是否可以介导真菌对宿主代谢健康的影响，使用基线肠道真菌组和真菌相关的细菌KOs/粪便代谢物以及基线和随访间宿主表型的任何纵向变化进行双向中介分析。这表明毕赤酵母的存在可能通过增加细菌功能水平来降低LDL胆固醇，例如核糖核酸外切酶II (K01147)、脱氧核糖二嘧啶光解酶相关蛋白(K06876)和hmuS(K07225)(所有pmediation<0.007，图6)。具体来说，hmuS蛋白水平解释了毕赤酵母对LDL胆固醇影响的总效应的26%，而反向中介分析显示hmuS不能通过毕赤酵母影响LDL胆固醇水平。我们还发现毕赤酵母可能通过粪便组氨酸降低总胆固醇水平(pmediation<0.05，在线补充图S12)。在衰老生物学中，从中年到晚年Saccharomycetales spp与毕赤酵母间的正相关性下降(在线补充图S13A)。综上，这些发现代表了肠道细菌分类和与代谢健康相关功能与肠道真菌组间的相互作用。
图5 肠道真菌组与代谢特征间的关联。(A)肠道真菌丰度和存在与代谢特征间的横断面关联热图。根据年龄和性别调整线性回归模型。粗体方块代表重复的重要关联。(B)森林图显示了肠道真菌与细菌Shannon指数在HOMA-IR上的相互作用。关联表示为每1 SD细菌丰富度的代谢性状差异(以SD为单位)。根据年龄和性别调整线性回归模型。对胰岛素进行对数转换。(C)提出将肠道真菌、细菌和胰岛素敏感性联系起来的潜在机制。基于本研究中的各种关联，我们表明Saccharomycetales spp的存在可能会增加产SCFA细菌的丰度，例如Clostridium sensu stricto 1、Faecalitalea和Megamonas，这会导致人体肠道中产生更多的SCFAs(乙酸和丁酸)。这些变化可能会导致胰岛素敏感性的改善。HbA1c，糖化血红蛋白；HDL，高密度脂蛋白；HOMA-IR，胰岛素抵抗稳态模型评估；LDL，低密度脂蛋白；SCFA，短链脂肪酸；TC:HDL，总胆固醇:高密度脂蛋白胆固醇比率。
图6 肠道菌群、KEGG orthology和代谢特征之间的中介联系。通过双向中介分析估计pIDE和pinv-IDE。代谢特征是基线和随访之间的纵向变化，而肠道真菌组和细菌基因来自基线(n=284)。红色箭头线表示肠道真菌对细菌基因功能介导的表型变化的影响以及相应的介导pIDE。通过反向中介确定肠道细菌基因功能是否可通过肠道真菌组影响人类表型。IDE，间接效应；inv-IDE，反向间接效应；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇。本研究在广泛微生物组学背景下描述了肠道真菌组，这是一个由年龄、长期饮食习惯和生理状态定义的种族地理队列。子囊菌是肠道真菌的优势类群，在3.2年后也保持稳定。肠道真菌和细菌α多样性与代谢健康之间的相互作用可以在一个独立队列中复制。毕赤酵母可能通过特定的细菌功能影响LDL胆固醇，这具有指示性和代谢意义。先前的研究表明子囊菌门和担子菌门是胃肠道中的两个优势菌门，这与我们的研究结果一致。本研究共鉴定了26种核心真菌分类群，其中8种是肠道真菌研究中最常检测到的真菌，包括念珠菌、酵母菌、青霉菌、曲霉菌、马拉色菌、Cladosporium、Debaryomyces和Trichosporon。值得注意的是，我们通过文献回顾发现，这些肠道真菌属拥有不同的环境对应物，这表明了真菌的潜在起源或来源，并反映出人类健康可能受所处内在环境的影响。在184名参与者中许多真菌类群表现出长期稳定性(即使在3.2年后)，这表明其中存在一些核心菌群。一个基本问题是：哪些真菌真正定植于人类肠道内？2018年一项针对100名健康个体的研究认为真菌不会定植于健康成年人的胃肠道。但在本研究中确定了核心真菌类群，并且在发现队列和复制队列的两个时间点上都可以观察到，时间间隔超过3年。我们还发现一些真菌在同一个体中具有时间稳定性。似乎肠道真菌组可能在肠道生态系统的长期稳定中发挥作用。据我们所知，本研究是首个针对老年人和年轻人之间肠道真菌组差异的调查。我们发现从基线到随访Blastobtrys减少，而且在横断面上与中年个体相比，该属在老年人中减少。Blastobotrys adeninivorans能广泛吸收碳源和氮源，这使其成为普洱茶发酵中的优势酵母。需要进一步研究以更全面地分析整个人类生命周期中的真菌微生物变化。饮食对人体肠道真菌组组成的影响以及与细菌微生物组间关联的影响，似乎是广泛而复杂的，尤其是对于特定的食物类别。既往研究表明长期习惯性的乳制品消费与较高的细菌α多样性有关。有趣的是，在本研究的16种食品类别中，乳制品消费对真菌群落变化的贡献最大。此外，乳制品消费量与酵母菌呈正相关，而与念珠菌呈负相关。以往的研究揭示了酵母菌的抗炎作用，但一些念珠菌可以感染人类，例如白色念珠菌Candida albicans和C. parapsilosis。我们发现细菌α多样性与酵母菌呈正相关，而与念珠菌呈负相关。无论是否符合这一观点，肠道细菌α多样性似乎是“健康肠道”的一个良好指标。或许乳制品消费可通过调节肠道微生物关系进而有助于肠道生态健康方面更健康的饮食。本研究全面分析了肠道真菌和细菌之间的生态联系。在本研究中肠道真菌和细菌分类群、基因功能和功能产物(即代谢物)之间存在广泛的关联。具体而言，人体肠道真菌组与细菌的各种代谢途径和次级代谢物的生物合成密切相关。此外由于真菌信号可能是通过挥发性有机化合物(VOCs)发出的，因此通过呼出的气体对此类现象的识别和诊断可能比粪便测试更有用。酵母菌与癸酸呈正相关。这种代谢物是一种可由S. boulardii产生的VOC脂肪酸。它举例说明了许多涉及由VOC介导的真菌生态相互作用。癸酸反过来可以调节细菌的脂肪酸生物合成。鉴于肠道微生物VOC生理特性可能被低估，这一领域的研究值得进一步探索。微生物生态学是优化人类健康的基础，酵母菌就是其中一个范例。HOMA-IR中，细菌α多样性与Saccharomycetales spp存在显著相互作用。HOMA-IR值越低则表明胰岛素敏感性越高。在一项基于人群的队列研究中，在NFBC1966队列(n=506)和Twins UK队列(n=1140)中，HOMA-IR测量值较高的参与者的细菌α多样性测量值较低。这与本研究在Saccharomycetales spp携带者中的研究结果一致。SCFAs可作为能量来源，有助于全身能量代谢和葡萄糖稳态。由于Saccharomycetales spp和SCFA生产者之间存在的正相关关系，细菌群落应该有更大的产生SCFA的潜力，并增加Saccharomycetales spp携带者的胰岛素敏感性。肠道真菌微生物组与细菌次级代谢物生物合成之间的广泛关联支持了这一假设。此外，中介分析表明肠道细菌功能可以介导真菌对宿主代谢健康的影响。低密度脂蛋白胆固醇的升高是心血管疾病的主要原因。Madeeha等人证明，Pichia kudriavzevii在37°C培养72小时后具有66.7% -80.4%的胆固醇同化能力。由此可见，毕赤酵母可能通过与细菌功能和粪便组氨酸的相互作用来调节胆固醇转换。当前的观察结果需要干预研究的支持才能得到证实。同时，这是一个跨界整合微生物组学如何为解决代谢疾病风险和管理开辟新机会的例子。本研究存在局限性。首先，研究结果可能或不能适用于其他种族群体。其次，这项研究是观察性的，相关性并不能证明因果关系。然而，多组学和纵向分析(因果中介分析)可以推断潜在的因果关系并提高生态生物学的理解，以便于进一步实验验证。
本研究结果表明，肠道真菌组是肠道生态系统的重要组成部分，其与细菌群落相互作用，对人类整体代谢健康做出贡献。
原文链接：https://gut.bmj.com/content/71/9/1812
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