干酪乳杆菌通过脂联素升高的不同信号通路抑制小鼠肠道肿瘤发生

研究背景

结肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，严重威胁着人类健康。随着生活水平的提高，人们的膳食结构、生活方式与过去有着显著区别。在我国，能量摄入过多、膳食纤维摄入过少等问题日益严重以及肥胖病发病率逐年增加，导致结肠癌发病率和死亡率呈逐年增高趋势。因此，深入研究结肠癌发病机制，寻找科学合理的干预方式是目前医学界亟待解决的问题。

近年来，越来越多的研究显示，肠道菌群在结肠癌发生、发展过程中起重要作用。在正常状态下，肠道菌群保持稳态，在促进营养物质消化吸收、维持肠道正常生理功能、调节机体免疫等众多生命活动中发挥重要作用。当机体内、外环境发生改变时，肠道菌群稳态遭到破坏，引发肠道菌群失调，诱发多种疾病，其中包括结肠癌。已有研究表明，通过益生菌改善肠道菌群失调，可降低结肠癌发病率、延缓疾病进展。

实验设计与结果

1.实验设计

采用AOM（azoxymethane,氧化偶氮甲烷，12mg/kg BW,腹腔注射）/DSS(dextran sulphate sodium,硫酸葡聚糖钠，2.5%饮水）炎症性肠癌小鼠模型：AOM是肠道特异性致癌剂，可以诱导肠道上皮细胞的异常增殖和突变，DSS是促炎剂，多个DSS致炎循环可以促进肠癌的发生。

动物实验分为正常对照组（NC），结肠癌模型组（CC）和益生菌 L. casei Zhang组（ZA），益生菌从AOM注射3天后开始干预直到实验结束。

干酪乳杆菌选用内蒙古农业大学“乳品生物技术与工程”教育部重点实验室乳酸菌菌种资源库Lactobacillus casei Zhang（LCZ）。 

2.实验结果

益生菌LCZ干预可以降低AOM/DSS肠癌小鼠的肠道肿瘤数量。

益生菌LCZ干预可以延缓肿瘤的增大。

益生菌LCZ干预显著增加了血清脂联素水平，血清脂联素被认为是具有抑癌作用的生物标记物。

益生菌LCZ干预显著增加了血清骨钙素水平，血清骨钙素被认为是抵抗慢性炎症的潜在生物标记物。

益生菌LCZ摄入显著减少了肠道上皮的异常增殖，降低了肠道肿瘤病理学分数，并延缓肿瘤的形成和癌瘤的严重程度。

 正常组与模型组相比，Helicobacter apodemus （高山姬鼠螺杆菌），Helicobacter mesocricetorum （仓鼠螺杆菌），Ruminococcus lactaris （瘤胃球菌） 和 Adlercreutzia equolifaciens显著降低，可能是结肠癌的潜在致病菌；而在健康组丰度较高的 Oscillibacter valericigenes （颤杆菌）和 Bacteroides rodentium (啮齿类拟杆菌)可能是抑制结肠癌发生发展的潜在益生菌。

益生菌LCZ干预能够降低癌症风险细菌Helicobacter和Dorea的丰度 (p<0.05)；益生菌干预增加了乳杆菌属细菌的数量，拟杆菌门中Allprevotella和Odoribacter数量，这些菌种功能未知；以往研究表明O. valericigenes在健康人中比在IBD人群中丰富度高。

结肠癌小鼠短链脂肪酸水平乙酸、丁酸显著降低；益生菌LCZ干预显著增加了盲肠丁酸的含量；短链脂肪酸的增加可以降低肠道炎症水平，而且具有累加效应。

LCZ调节菌群后直接影响了肠道丁酸的产生，丁酸进而激活了TGF-β/CLIC4信号通路，还影响了氯离子的浓度，激活了CLCN3/NF-κB通路，这两个均可以产生抗炎作用，此外还影响了肠道紧密连接蛋白Claudin 15的表达，保持了肠上皮黏膜的完整性，减少了肠道细胞的异常增殖，这些都是预防结肠癌作用的分子机制。

文章信息

Zhang Y, Ma C, Zhao J, et al. Lactobacillus casei Zhang and vitamin K2 prevent intestinal tumorigenesis in mice via adiponectin-elevated different signaling pathways[J]. Oncotarget, 2017, 8(15):24719.