血管生成：肠道菌群及其代谢物与疾病关联的一个隐形纽带

淋巴和血管是人体循环系统的重要组成部分，它们的形成与多种健康问题息息相关，比如癌症、炎症性皮肤病、肾脏问题和心血管疾病等。肠道菌群作为消化系统的关键部分，对我们的健康也有着深远的影响。

小肠和大肠有着不同的物理化学特征，包括pH值、氧气可用性和抗菌物质的存在，这导致肠道菌群在整个消化系统中呈分层分布。此外，不健康的生活方式、不良的饮食选择和不理想的环境条件都可能导致肠道微生物多样性减少，还可能让多重耐药菌有机会扎根。

在生命早期，肠道菌群的定植对肠道微血管和淋巴网络的发育至关重要。无菌小鼠研究发现，肠道菌群会影响小肠血管的重构，这可能与凝血途径的激活有关，肠上皮细胞中的一些转录因子“指挥官”会通过特定途径，促进小肠绒毛毛细血管的扩张。

肠道菌群对肠道屏障功能的调节是动态平衡的，它们产生的代谢物会通过门脉循环进入肝脏，在那里它们调节肝脏微循环内的血管生成和淋巴管生成。这背后还有潘氏细胞和肠道巨噬细胞的功劳。巨噬细胞通过感知微生物模式和产生血管内皮生长因子C（VEGF-C）等细胞因子，来促进淋巴管的成熟。

无菌小鼠也存在乳糜管缺陷，这是一种位于每个小肠绒毛的中心，为小肠吸收的脂质提供独特的排泄途径的淋巴管；然而，通过将无菌小鼠暴露于正常的微生物环境中，可以恢复正常的乳糜管结构。

肠道菌群的代谢物在维持骨骼肌的生长、功能和代谢中也起着重要作用。在衰老过程中，一种叫做D-苹果酸的物质的产生会增加，它会抑制血管生成，导致肌肉萎缩。越来越多的证据表明，来自肠道菌群的信号也可能影响远端器官系统的脉管系统，包括大脑和眼睛的微血管系统。

我们知道，肠道菌群及其代谢物在包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、全身性炎症、癌症和衰老在内的各种健康问题的发生和发展中发挥关键作用，而影响淋巴管生成和血管生成可能也是机制之一。

比如，移植结直肠癌患者的粪便菌群的无菌小鼠，癌症发病率更高，它们的肠道菌群丰度较低，肿瘤血管生成和细胞增殖相关的基因表达上调了，肠道炎症因子的表达也增加了。因此，结直肠癌患者的肠道菌群可能具有促肿瘤的作用，而正常的肠道菌群则不会。

肠道菌群及其代谢物通过多种机制影响血管和淋巴管的形成，包括诱导慢性炎症、调节肠道黏膜屏障完整性和调节免疫系统功能。我们的饮食也可以通过改变肠道菌群的组成和代谢物的产生来影响血管生成。例如，高红肉和高脂肪的饮食可以增加氧化三甲胺的产生，促进动脉粥样硬化的发生和发展；而富含膳食纤维的饮食可以增强短链脂肪酸等有益物质的产生，它们在肠道中发挥抗炎作用，保护肠道屏障，并可能有助于预防炎症性肠病和结肠癌。

因此，利用粪菌移植以及口服抗生素、益生菌和其它治疗干预措施，调节肠道菌群及其代谢产物的组成，包括氧化三甲胺和短链脂肪酸，可能影响血管生成和淋巴管生成，这可能有助于预防和管理一系列健康问题。

肠道菌群及其代谢物如何影响发育性血管生成？

成年无菌小鼠的肠道微血管网络的发育和形成受到抑制，这种发育缺陷可以通过定植一整套健康的肠道菌群或者仅仅一种叫做多形拟杆菌的细菌来逆转，改善血管发育问题。接着，科学家们进一步比较了无菌小鼠和缺乏潘氏细胞的转基因小鼠发现，仅仅有肠道菌群还不够，潘氏细胞也很关键。也就是说，肠道菌群对肠绒毛内微血管网络的发育至关重要，而潘氏细胞就像是肠道菌群与肠道微血管网络形成之间的“协调员”。

此外，肠道菌群的定植还可通过一个叫做“组织因子-蛋白酶激活受体1”的信号通路，促进组织因子的糖基化，激活凝血途径和增加小肠血管密度，从而增强肠道屏障功能。

无菌的孕鼠吃高脂饮食，那么它们生下来的小鼠宝宝更容易发生代谢综合征，因为如果有肠道菌群，它们在怀孕小鼠结肠腔中产生的短链脂肪酸可以通过母体肝脏和血液到达发育中的胚胎，在胚胎中，短链脂肪酸不仅可以调节胰岛素水平，还可以调节交感神经系统的发育。

总的来说，肠道菌群及其代谢产物在正常的生理性血管生成中起着关键作用。近年来，科学家们也开始关注肠道菌群失调在病理性血管生成中的作用。

肠道菌群及其代谢物如何影响病理性血管生成？

越来越多的研究证实了肠道菌群与远端器官之间也有着紧密联系。

比如，肠道中的革兰氏阴性菌或其细胞壁成分LPS可以通过TLR4途径，加速脑海绵状血管瘤的形成，但是，在无菌小鼠和使用抗生素清除肠道菌群的小鼠身上就没有这一现象。

再比如，小鼠吃高脂饮食，它们的肠道菌群组成会发生变化，厚壁菌门的相对丰度增加，而拟杆菌门的相对丰度减少。这种菌群失调会增加肠道通透性和慢性低度炎症，导致病理性血管生成，比如老年性黄斑变性。

肠道菌群失调会破坏肠道屏障的完整性，促进细菌或其代谢物进入血液。这一过程可能启动远端器官的免疫代谢反应，最终导致慢性炎症、炎症介质的分泌和血管内皮生长因子表达增加，这些改变可以促进病理性血管生成。

还有一个例子是，肠肺轴对哮喘的影响。肠道菌群与哮喘之间的潜在因果关系，杆菌纲和乳酸杆菌目细菌与哮喘风险降低有关，而嗜酸性粒细胞哮喘与吲哚丙酸水平较低有关。因此，肠道微生物代谢物对炎症反应的影响，可能会影响它们在哮喘中的作用。

肠道菌群及其代谢物可能通过直接接触或系统循环，影响结直肠癌以及其它远端器官的癌症（包括胃癌和肝癌）中的血管生成。这种影响可能促进，也可能抑制血管生成，从而对肿瘤转移产生重要影响。此外，肠道菌群及其代谢物可能通过增强炎症反应和血管生成，来促进组织修复，从而对骨折和伤口愈合可能有帮助。

肠道菌群对病理性血管生成的影响

1. 大肠杆菌

脂多糖（LPS）是革兰氏阴性细菌细胞壁外膜的组成成分。在生理条件下，LPS通常保留在细菌结构中，然而，它会在细菌细胞死亡和随后的裂解时被释放出来。研究表明，LPS可通过激活一种叫做TLR4-ERK-FOXC2的信号通路，让一个叫做DDL4的东西表达增加，DDL4多了以后，就会促进人体肺部微血管内皮细胞中的血管生成。 此外，给小鼠腹腔注射LPS，可对它们的视网膜血管生成产生显著影响。来自大肠杆菌的LPS还可通过TLR4-MYD88信号通路促进血管生成和骨生成。

在结直肠癌和溃疡性结肠炎中，大肠杆菌中的afa-1操纵子可以诱导HIF-1α过表达，上调白细胞介素-8、血管内皮生长因子和Twist1基因的表达，同时下调上皮细胞钙粘蛋白（E-cadherin）的表达。这一过程被称为上皮间质转化，它会促进结直肠癌和溃疡型结肠炎中新血管和淋巴管的形成。在结直肠癌的进展过程中，大肠杆菌还会破坏肠道血管屏障，这种破坏会引发炎症反应以及血管和淋巴管的形成，这样一来，癌细胞就更容易扩散和转移了。

2. 具核梭杆菌

具核梭杆菌可以增加血管内皮细胞中的血管内皮生长因子及其受体的表达，从而增强内皮细胞的增殖，促进血管生成。此外，它还能促进前列腺素E2的释放，这是炎症反应的一种重要介质。因此，具核梭杆菌的促进血管生成的作用可能与它引起的血管内皮细胞炎症变化有关。

在结直肠癌中，具核梭杆菌会激活一个叫做TLR4-MYD88-NF-κB的信号通路，这个通路一激活，就会让一个叫miR21的东西增多，同时让RAS GTP酶变少。这样一来，RAS-MAPK通路就一直处于激活状态，结果就是促进结直肠癌中血管和淋巴管的形成。

此外，TLR4-MYD88-NF-κB这一信号通路的激活还会增加身体里炎症介质的表达，包括COX-2、IL-8、TNF-α、IL-6和IL-1β等等，从而增强炎症反应。这又会增加血管内皮生长因子的表达，进一步促进血管和淋巴管的生成。

3. 脆弱拟杆菌

脆弱拟杆菌分为产肠毒素的菌株和不产肠毒素的菌株。不产肠毒素的菌株可以通过下调NF-κB炎症信号通路，减少促炎细胞因子IL-6和IL-1β的产生，增加抗炎细胞因子IL-10的产生而表现出益生菌的潜力。在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，它可以减轻TNF-α诱导的炎症，间接影响血管生成。

产肠毒素的脆弱拟杆菌就不那么友好了，它会分泌一种具有弱毒性的脆弱拟杆菌毒素，可诱导肠上皮细胞中上皮细胞钙粘蛋白（E-cadherin）的降解。这一过程会激活一个叫做β-catenin-TCF的信号通路，进而刺激身体产生更多的白细胞介素-8，从而促进炎症反应和血管生成。

小鼠手术后腹腔注射脆弱拟杆菌可引起腹腔感染，这种感染可能通过促进血管生成，而让肿瘤更容易复发。脆弱拟杆菌毒素可诱导一个叫做β-catenin的分子跑到细胞核里去，这样一样，癌基因c-Myc就会变得活跃，从而通过多种信号通路，促进肿瘤血管和淋巴管的生成。

值得注意的是，脆弱拟杆菌也结直肠癌中似乎也有“两面性”，它有时候也能起到保护作用。西黄丸是一种经典的中药抗癌配方，已被临床证明是治疗多种癌症的有效补充疗法。西黄丸可以调节肠道菌群平衡，特别是不产肠毒素的脆弱拟杆菌，同时抑制肿瘤血管生成，这样一来，它和抗癌药安罗替尼一起用时，抗癌效果就会更好。

脆弱拟杆菌还能产生一种叫做多糖A （PSA）的东西，它可通过TLR2介导的信号通路，调节结直肠癌细胞的生长周期。

4. 粪肠球菌

在一项治疗眼内炎的研究中，给患者玻璃体内注射抗血管内皮生长因子后，有的视力得以恢复，而有的视力反而恶化，视力恶化的患者，他们的培养物中发现了更多的粪肠球菌。

在结直肠癌中，粪肠球菌代谢物胆绿素可通过调节一个叫做PI3K/Akt/mTOR的信号通路，显著提高IL-8和血管内皮生长因子A的表达水平，从而促进血管生成和淋巴管生成。

在慢性皮肤创伤中，热灭活的粪肠球菌可以促进伤口处重新长出新皮肤，还能促进血管和肉芽组织的形成。这是因为它能让身体产生一些促进伤口愈合的TNF-α、IL-6、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、转化生长因子β1（TGF-β1）和血管内皮生长因子。这可能对治疗糖尿病患者的慢性皮肤损伤很有用。

然而，粪肠球菌感染也可能导致伤口愈合延迟。粪肠球菌感染会让细胞工作变得混乱，促进角质形成细胞过早且不完全地进行上皮间质转化过程，并调节M2巨噬细胞的极化，从而诱导病理性血管生成，导致伤口愈合延迟。

5. 肠道益生菌

益生菌在维持肠道生态平衡中扮演着超级英雄的角色。益生菌可通过激活血管内皮生长因子受体信号来调节肠黏膜炎症和刺激血管生成，这有助于修复受损的肠黏膜，促进肠道健康。

益生菌在伤口愈合过程中具有有益作用。比如，鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌在大鼠皮肤切除模型中表现出色，可以加速伤口愈合和血管生成。值得注意的是，长双歧杆菌对促血管生成因子的表达作用更为明显，而鼠李糖乳杆菌对促愈合因子的表达作用更为有效。

此外，嗜黏蛋白阿克曼氏菌这一益生菌在骨折后能发挥有益作用。它可以抑制促炎介质的释放，从而减少骨折后炎症的发生，同时还可以增强血小板源性生长因子-BB（PDGF-BB）阳性的前成骨细胞的数量，从而刺激H型血管的形成，这对血管生成和骨形成都很重要，从而促进骨折的愈合。

另外，把嗜黏蛋白阿克曼氏菌放入一种特殊的水凝胶里，然后皮下注射到糖尿病患者的缺血性溃疡处，可以促进溃疡的愈合。

还有一种叫做多食细纤芽孢杆菌（Bacillus polyfermenticus）的益生菌，它可通过一种叫做NF-κB/IL-8/CXCR2的信号通路，增强人肠道微血管内皮细胞的迁移、通透性和形成管状结构的能力，从而促进血管生成。在小鼠肠道炎症模型中，这种益生菌还可以促进肠道修复和愈合。

益生菌在预防肿瘤转移中有大作用。它们可以通过调节紧密连接蛋白ZO-1和E-cadherin的水平，让肿瘤细胞紧紧黏附在一起，不让它们到处乱跑。同时，益生菌还可以抑制肿瘤上皮间质转化以及血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶的表达水平，从而抑制肿瘤基底膜的降解和抑制血管生成，这些都有助于预防肿瘤转移。

鼠李糖乳杆菌通过激活甲酰基肽受体1，帮助减少肿瘤微环境中的炎症反应，抑制肿瘤血管生成。嗜酸乳杆菌和植物乳杆菌产生的胞外多糖，可以抑制肿瘤血管生成和存活相关基因的表达、下调促炎因子、上调抗炎因子来发挥抗炎作用，从而可能在抑制血管生成中发挥作用。确实，在小鼠黑色素瘤模型中，胞外多糖真的可以抑制肿瘤血管生成。

肠道微生物代谢物对血管生成的影响

1. 次级胆汁酸

次级胆汁酸是初级胆汁酸在肠道细菌的作用下转化而成的，它是一种强大的信号分子，可以调节多种影响代谢和脂肪分布的受体，包括法尼脂X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1 （TGR5），这些核受体的激活在连接肠道菌群与心血管健康方面发挥至关重要的作用。

研究表明，疏水性胆汁酸（比如石胆酸和去氧胆酸）以及亲水性胆汁酸（包括胆酸和鹅去氧胆酸），对血管生成具有不同的作用。具体来说，亲水性的鹅去氧胆酸可以增加促进血管生成的血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶9（MMP9）的表达，同时减少让血管保持稳定的血管内皮钙粘蛋白（VE-cadherin）的表达，促进斑马鱼胚胎中肠道周围次级血管的形成；相反，疏水性的石胆酸可抑制管状结构的形成，从而对斑马鱼胚胎表现出毒性。

熊去氧胆酸可通过减少炎症和使VEGF-STAT3信号轴正常化，来抑制视网膜的病理性新生血管形成，这有助于治疗早产儿视网膜病变和糖尿病性视网膜病变。熊去氧胆酸还能通过负调控细胞因子信号通路抑制因子SOCS1和SOCS3的表达，减少NF-κB和STAT3炎症信号通路的活跃程度，从而减少血管生成，这表现为一些促进血管生长的物质表达下降，比如血管内皮生长因子（VEGF）、血管细胞粘附分子（VCAM）和转化生长因子-β受体II（TGF-βRII）。因此，熊去氧胆酸在治疗肥胖和相关代谢紊乱方面可能很有用。

近年来，科学家们对次级胆汁酸在血管和淋巴管形成中的重要性产生了浓厚兴趣。结直肠癌患者的粪便中次级胆汁酸水平升高了，同时代谢产生这些胆汁酸的肠道细菌也增多了。研究表明，石胆酸可以促进结直肠癌的转移，它通过与结直肠癌细胞表面的TGR5受体相互作用，激活ERK1/2信号通路，提高IL-8的水平。此外，这些癌细胞释放的物质又可以刺激血管内皮细胞增殖和管状结构的形成。

但有趣的是，在荷瘤小鼠和体外实验中，生理浓度的石胆酸（<1 μM）也对肿瘤细胞表面的TGR5受体有作用，但这一作用似乎可以抑制乳腺癌细胞的增殖，下调血管内皮生长因子的表达，从而抑制癌细胞转移。因此，正常组织中较低的石胆酸水平可能对人体是有益的，不会导致急性毒性作用，可能有效地减少肿瘤细胞的增殖和转移。

此外，低分子量肝素与去氧胆酸联合应用，可以抑制血管内皮生长因子C诱导的淋巴管生成，有助于降低肿瘤通过淋巴系统转移的风险，而且这种方法副作用小，具有口服生物活性。

2. 氧化三甲胺

氧化三甲胺对血管健康不太友好，它会诱导内皮细胞炎症反应，促进内皮-间质转化。不仅如此，它还会增加血小板反应性，让它们更容易聚集在一起，这样一来，血管里就更容易形成堵塞，影响血液流通，加快动脉粥样硬化的速度。氧化三甲胺还有个“坏毛病”，它会增加粘附分子的表达，诱导内皮细胞功能障碍，促进血管内皮细胞凋亡。此外，氧化三甲胺还可以阻碍内皮型一氧化氮合酶的磷酸化，从而减少一氧化氮的释放并诱导内皮功能障碍，这会导致血管松弛和形成受到抑制。

在小鼠中，氧化三甲胺确实可以增加血管中胆固醇的积累，促进动脉粥样硬化斑块的形成。在人主动脉内皮细胞和血管平滑肌细胞中，氧化三甲胺会激活p38 MAPK/ERK/NF-κB信号级联反应，让炎症因子的表达增加，可能增加动脉粥样硬化和心血管疾病的风险。

最近的研究表明，氧化三甲胺可以阻碍妊娠糖尿病妇女外周血和脐带血中中性粒细胞胞外诱捕网的形成。中性粒细胞胞外诱捕网的抑制可以降低其对血管形成的抑制作用，从而促进胎儿发育。

在结直肠癌中，氧化三甲胺已被确定为促进肿瘤进展的因素之一，它能促进血管和淋巴管的生成，给肿瘤提供更多的养分和转移的通道。在体外细胞实验中，培养基中加上一点点氧化三甲胺，就可以显著促进结直肠癌细胞的增殖，上调血管内皮生长因子的表达；在荷瘤小鼠身上，循环中氧化三甲胺水平升高会导致肿瘤体积、新血管形成以及血管内皮生长因子的数量显著增加。这或许也是吃很多红肉或摄入大量胆碱的人得结直肠癌的风险更高的原因，因为胆碱在体内代谢后会产生氧化三甲胺，它可以促进肿瘤的发展。

3. 短链脂肪酸

短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸，在维持肠道稳态中起着至关重要的作用。肠道菌群产生的短链脂肪酸丁酸减少，可导致PPAR-γ信号通路激活减少，这一信号通路的缺失会导致肠道中硝酸盐水平升高和氧气的生物利用度增加，这样一来，像大肠杆菌和沙门氏菌这些可能让我们生病的细菌就会趁机繁殖起来。

另外，短链脂肪酸与NLRP3炎性小体的激活和血管生成过程密切相关，它们能够抑制NLRP3炎性小体和自噬过程，从而保护我们的肠道屏障功能。丁酸还可以抑制人脐静脉内皮细胞中NF-κB的激活，增强PPAR信号通路，抑制单核细胞和淋巴细胞分泌的TNF-α等细胞因子诱导的人脐静脉内皮细胞中血管细胞粘附分子1（VCAM-1）和细胞间粘附分子1（ICAM-1）mRNA的表达。

短链脂肪酸的这种抗炎和抗黏附作用，是通过激活G蛋白偶联受体GPR41和GPR43以及抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）来实现的。当GPR41和GPR43被激活时，它们就可以抑制炎症因子的产生；而抑制HDACs则能让血管细胞粘附分子（VCAM-1）的表达减少，降低外周血单核细胞对血管壁的粘附。

短链脂肪酸还可能在发育性血管生成和淋巴管生成中发挥作用。有一种叫做肉碱棕榈酰基转移酶1A（CPT1A）的酶，是脂肪酸β-氧化的关键限速酶，它的缺乏会阻碍内皮细胞的增殖，导致血管和淋巴管发育异常。乙酸可以在体内代谢为乙酰辅酶A，促进脂肪酸β-氧化，从而减轻因CPT1A缺乏而导致的血管和淋巴管发育缺陷。

在癌症研究中，短链脂肪酸被认为是潜在的抗血管生成药物，因为它们可以影响血管内皮生长因子的表达，从而阻止肿瘤周围新血管的形成，而新血管是肿瘤获取养分和氧气，进而生长的关键。

在结直肠癌中，当肿瘤缺氧时，血管内皮生长因子及其关键转录激活因子缺氧诱导因子1α（HIF-1α）会联手促进新血管生成，而丁酸钠可以打断它们的计划，抑制这两家伙，从而抑制缺氧诱导的血管生成。不仅如此，丁酸还有另一招，它可以降低NRP-1的表达。NRP-1可与血管内皮生长因子家族的特定成员结合，助它们一臂之力，而丁酸可以减少NRP-1与这些生长因子之间的“牵手”，进一步抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞的存活。

在口腔癌方面，丁酸钠可显著降低血管内皮生长因子C的表达，这样可以抑制淋巴管的形成。淋巴管是癌细胞扩散到身体其它部位的另一条高速公路，所以丁酸的这一作用也很重要。

总之，高剂量的丁酸可以通过多种方式抑制肿瘤血管生成和淋巴管生成，来减缓癌症进展。但有趣的是，在低剂量时，丁酸还可以通过代谢物感知受体GPR43上调血管内皮生长因子的表达，促进血管生成和肉芽组织重塑，帮助伤口愈合。

4. 溶血磷脂酸

肠道菌群的组成和代谢活性可以影响溶血磷脂酸（LPA）的水平。例如，特定肠道细菌，包括乳酸杆菌和双歧杆菌，能够产生磷脂酶A2，从而增加溶血磷脂酸的产生。此外，在各种疾病状态中常见的肠道菌群失调可能导致溶血磷脂酸水平的改变，从而潜在地影响宿主的健康。

溶血磷脂酸在胚胎血管生成中起着关键作用，就像建房子需要砖头一样，胚胎发育也需要血管来输送养分和氧气。如果小鼠缺乏LPA4/LPA6这两种溶血磷脂酸受体，可能导致胚胎死亡，而缺乏LPA6受体会导致视网膜血管生成受损。溶血磷脂酸通过LPA4和LPA6受体激活YAP/TAZ，从而抑制Dll4的表达，这样一来就像给血管生成按下加速键，促进小鼠发育性血管生成。

溶血磷脂酶还有一个“好搭档”受体LPA2，它们相互作用，可以促进内皮细胞的增殖和血管生成，维持血管稳态，在缺血性损伤时，它们对血流恢复和组织功能修复至关重要。

还有一个有趣的发现，将吃了高脂饮食的小鼠的粪便细菌移植给偶氮甲烷处理的无菌小鼠中，会导致小鼠代谢紊乱（特别是溶血磷脂酸水平升高）以及肠道屏障功能受损，从而促进结直肠肿瘤的发生。

一方面，溶血磷脂酸可以激活NF-κB通路，导致促炎细胞因子IL-8的释放，促进肿瘤血管生成和淋巴管生成。另一方面，溶血磷脂酸又可以通过激活LPA4受体，诱导内皮细胞形成膜下环状肌动蛋白束，这就好像建起一圈圈“防护栏”，增强线性黏附连接处血管内皮钙粘蛋白（VE-cadherin）的形成，这种变化可以让原本因为肿瘤而变得混乱的血管变得更有序，有点像是让肿瘤血管生成“改邪归正”，这在某种程度上反而对肿瘤治疗有利。

5. 吲哚衍生物

在肠道中，吲哚衍生物主要作为芳香烃受体激动剂发挥作用。吲哚衍生物可以激活内皮细胞内的芳香烃受体信号通路，从而影响血管内皮生长因子的表达，调节炎症反应。例如，在类风湿性关节炎中，吲哚-3-甲醛可以通过上调内皮细胞中血管内皮生长因子的表达来刺激血管生成，而吲哚-3-乙酸则相反，会下调血管内皮生长因子的表达而抑制血管生成。如果用一种叫做CH-223191的拮抗剂去阻断芳香烃受体的工作，它并不能影响吲哚-3-甲醛的促血管生成作用，但能有效逆转吲哚-3-乙酸的抗血管生成作用，因此，吲哚-3-乙酸对血管内皮生长因子的抑制作用依赖于芳香烃受体通路。

在一项研究饮食与结直肠癌之间关系的研究中，研究人员使用AOM/DSS诱导小鼠结肠癌并分别让它们吃添加大米或小米的饲料，与大米相比，吃小米可显著改变肠道菌群代谢物的产生，尤其是吲哚衍生物和短链脂肪酸。这种改变可以激活肠道芳香烃受体和G蛋白偶联受体信号通路，同时抑制STAT3的磷酸化，从而有效抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成。

吲哚衍生物也可增强肿瘤对化疗的敏感性。例如，在乳腺癌小鼠模型中，吲哚-3-甲醇可抑制肿瘤细胞和心脏组织中NF-κB的表达，降低血清血管内皮生长因子A和基质金属蛋白酶9的水平，从而抑制肿瘤血管生成，增加小鼠乳腺癌细胞对阿霉素这一抗肿瘤药物的敏感性。

6. 硫化氢

肠道菌群产生的硫化氢是血管和淋巴管形成的关键调节因子。硫化氢可直接作用于内皮细胞，诱导一氧化氮合酶/一氧化氮（NOS/NO）信号通路激活，促进大鼠脑血管发育。硫化氢还会促进内皮细胞增殖、迁移和管状结构形成，在大鼠伤口愈合和后肢缺血模型中显示出促血管生成作用，并通过梗死后血管再生发挥保护作用。

硫化氢通过多种血管生成信号通路上调血管内皮生长因子表达，比如MAPK途径、PI3K途径、NOS/NO途径、STAT3途径等，在妊娠期脑血管发育、糖尿病创面愈合、难治性继发性淋巴水肿和生理性血管生成等过程中发挥作用。

硫化氢也通过激活多种信号通路，促进肿瘤血管和淋巴管的形成，影响肿瘤转移。在一定条件下，硫化氢也可能对肿瘤血管生成具有抑制作用。例如，硫化氢供体GYY4137已被证明可通过破坏肝细胞癌中的STAT3信号通路来抑制肿瘤血管生成。这可能与硫化氢的浓度有关，在低浓度下，硫化氢似乎通过激活EGFR/ERK/MMP-2信号级联来刺激肿瘤血管生成和进展，相反，高浓度的硫化氢调节PTEN/AKT通路，对肿瘤血管生成具有抑制作用。

7. 一氧化氮

在生理条件下，肠道菌群可以将硝酸盐还原为亚硝酸盐，并产生一氧化氮和氨。来源于肠道菌群的一氧化氮可以通过多种机制影响血管和淋巴管的生成，包括调节血管张力和通透性，促进内皮细胞增殖、迁移和管腔形成。这些作用对于我们的身体来说非常重要，不仅可以维持正常的生理功能，还能在生病时帮助修复血管和淋巴管。

例如，在肝硬化和门脉高压小鼠模型中，粪菌移植可以让它们的肠道菌群恢复正常，降低内皮型一氧化氮合酶的磷酸化，减少肠系膜血管生成，并减轻肝硬化中的旁支循环。此外，对于糖尿病小鼠，如果优化它们的肠道菌群，增加肠道内一氧化氮的产生，有助于减轻它们的后肢缺血情况。

在癌症中，一氧化氮似乎具有两面性，一方面可以促进血管内皮生长因子诱导的肿瘤血管生成，诱导基质金属蛋白酶的表达，从而增强肿瘤细胞的侵袭、迁移以及内皮细胞成管能力；但另一方面，一氧化氮似乎还能使肿瘤血管正常化，这样有利于化疗药物向肿瘤部位的输送，发挥更好的治疗效果。

饮食与肠道菌群之间的相互作用影响疾病中的血管生成

1. 多酚类化合物

多酚类化合物是存在于许多食物中的有益物质，它们进入人体后，大约90%的多酚在小肠里并不被直接吸收，而是进入结肠，在那里被肠道菌群作用，产生可能影响人体健康的生物活性代谢物。研究表明，多酚类化合物可能通过调节内皮细胞的功能、增殖和迁移能力以及抗炎作用影响血管生成和淋巴管生成。此外，多酚还能调节肠道菌群，影响氧化三甲胺的产生。

多酚可以调节肿瘤组织中血管内皮生长因子的表达，影响血管生成。例如，绿茶中的多酚类化合物表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）和红茶代谢物茶黄素-3,3'-双没食子酸（TF3）可通过抑制一个叫做PI3K/AKT/mTOR/HIF1α的信号通路，下调血管内皮生长因子的表达和抑制肿瘤血管生成。

2. 多不饱和脂肪酸

饮食中多不饱和脂肪酸的摄入会影响肠道菌群的组成，进而影响其它肠道微生物代谢物的产生，从而影响宿主健康。例如，omega- 6多不饱和脂肪酸，比如花生四烯酸，可以增加肠道中革兰氏阴性菌的丰度，触发TLR4/MYD88信号通路，催化产生前列腺素E2（PGE2），从而促进血管生成和肿瘤生长。富含omega−3多不饱和脂肪酸的饮食可以增加产短链脂肪酸的细菌丰度，减少产三甲胺和脂多糖（LPS）的细菌丰度，并增加有益菌的丰度。

肠道致病菌与疾病中的血管生成有关

肠道共生菌群和病原体之间的相互作用对于预防病原体定植和感染至关重要。例如，肠道菌群可以通过产生抗菌肽和竞争营养物质来抑制病原体的生长。在疾病状态下，一些原本共生的细菌可能变成致病性共生体，它们可以通过侵入黏液屏障，粘附到肠上皮，甚至钻进肠细胞，引起一系列炎症反应，促进疾病的发生和发展。在炎症性肠病和结直肠癌中，那些转化为病原体的最具特征的共生菌包括黏附侵袭性大肠杆菌、脆弱拟杆菌、粪肠球菌和具核梭杆菌。

为了防止病原体的定植，人体肠道菌群准备了一套复杂的防御网络，包括定植抵抗、竞争抑制、营养竞争和厌氧环境。但是，如果我们滥用抗生素或乱吃东西，就可能破坏这套防御系统，病原体就有了可乘之机大量繁殖，从而导致我们生病。

产气荚膜梭菌和铜绿假单胞菌能够产生一些特殊的物质，比如毒素或蛋白质片段，对血管生成产生影响。例如，C型产气荚膜梭菌会产生β-毒素，这一毒素会先与肠内皮细胞结合，然后在细胞表面形成小孔，导致血管坏死，破坏肠道屏障功能。铜绿假单胞菌会释放一种叫做p28的氨基酸肽，它会非竞争性地抑制血管内皮生长因子受体2 及其下游信号分子的正常工作，影响血管内皮细胞的运动和迁移。总之，肠道病原菌可以通过多种机制、信号通路和代谢物影响血管生成和淋巴管生成，促进细菌在宿主内的生存和传播。

另一个相关的例子是幽门螺旋杆菌，这是一种主要生活在胃里的细菌。研究表明，幽门螺旋杆菌感染不光会在胃里捣乱，还会影响肠道里的细菌平衡。此外，幽门螺旋杆菌还有两把利剑，叫做CagA 和VacA，它们可以增强胃酸和胃泌素的分泌，改变肠道黏膜的通透性，调节肠道微环境，从而间接影响血管生成。

不仅如此，幽门螺旋杆菌还可以显著提高炎症细胞因子IL-8的表达，刺激淋巴内皮细胞的增殖，从而促进血管和淋巴管的形成。它还有一套组合拳，能激活一些信号通路，让血管内皮生长因子的表达增多，这样也有助于血管和淋巴结构的发育。

但是，幽门螺旋杆菌对血管的影响并不是一边倒的，有时也可能阻碍血管生成，导致消化性溃疡的愈合变慢。

此外，幽门螺旋杆菌感染与胃癌进展之间关系密切。它可引发胃黏膜炎症反应，刺激胃上皮细胞分泌更多的促血管生成因子，从而促进胃癌的进展。在黏膜相关淋巴组织淋巴瘤中，幽门螺旋杆菌感染也可通过血管内皮生长因子途径，促进淋巴瘤组织内血管和淋巴管的形成。

总结

肠道菌群是一个复杂而动态的生态系统，在人类健康和疾病中起着至关重要的作用，包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病、炎症性肠病和癌症等等。这些疾病的背后都有一个共同的推手——慢性炎症，并且与血管生成密切相关，在病理条件下，血管生成往往失调，炎症可能起到中枢调节作用。

肠道菌群可以通过多种机制影响血管生成，包括产生直接或间接影响血管形成的代谢物。例如，乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸可以调节身体的免疫反应和炎症，从而影响血管生成。在心血管疾病中，肠道菌群通过产生氧化三甲胺以及其它促进炎症和内皮功能障碍的代谢物，来促进动脉粥样硬化和血管功能障碍。同样，在神经退行性疾病中，肠道菌群可能影响神经炎症和血脑屏障的完整性，从而影响血管生成。在骨折和受伤时，肠道菌群通过激活炎症反应和免疫效应来促进血管生成，从而帮助伤口愈合。在癌症中，肠道菌群可以抑制或促进肿瘤生长和血管生成，这取决于特定的细菌组成及其代谢物。例如，一些细菌可以激活炎性小体，导致炎性细胞因子的产生，从而改变肿瘤免疫微环境，激活血管生成相关的信号通路，影响肿瘤血管生成和转移。一些细菌可以直接与肿瘤细胞相互作用，激活血管生成相关的信号通路。

饮食可以迅速改变肠道菌群的组成及其代谢活性，从而改变微生物代谢物的水平，深刻影响宿主的免疫反应和血管生成。例如，高动物蛋白的饮食会促进促动脉粥样硬化代谢产物（比如氧化三甲胺）的产生，激活炎症途径并干扰血小板功能，这与冠状动脉斑块、外周动脉疾病和心血管疾病的严重程度有关。富含膳食纤维的饮食会促进短链脂肪酸的产生，短链脂肪酸作为细胞表面受体或细胞内受体的配体，可调节各种生物过程，包括炎症、组织稳态和免疫反应，从而影响血管生成。

饮食来源的微生物代谢物就像是肠道菌群和血管生成之间的“桥梁”，肠道菌群代谢某些食物可能影响血液和淋巴管的形成，从而影响疾病的发生和进展。针对肠道菌群及其代谢物的其它干预措施，比如粪菌移植和益生菌，来改变肠道菌群的组成并促进有益代谢物的产生，也是很有前景的治疗策略。粪菌移植通过调节肠道菌群的代谢副产物，比如短链脂肪酸和氧化三甲胺，间接影响血管生成和淋巴管生成。益生菌可通过诱导免疫细胞分化、干扰炎症因子释放、修复肠道屏障、调节肠道菌群及其代谢产物等方式参与免疫调节。它们在炎症性肠病和肠易激综合征的治疗中发挥作用，并增强肿瘤免疫治疗的疗效。此外，益生菌代谢物比如短链脂肪酸和吲哚衍生物也可以影响疾病的发生和发展。

总之，肠道菌群在血管生成中的作用是多方面的，通过影响多种生物过程，比如炎症、免疫反应和多种信号通路，在疾病进展中发挥重要作用。每个人的肠道菌群组成不同，这可能是为什么不同个体对疾病的易感性不同以及个体对治疗方案的反应不同的原因之一。调节肠道菌群可以为疾病的预防和治疗提供新的方法。

参考资料：Wang Y, et al. Angiogenesis, a key point in the association of gut microbiota and its metabolites with disease. Eur J Med Res. 2024 Dec 23;29(1):614.