酒精成瘾不是意志力太差，可能是肠道菌群在惹事

对于饮酒，我们很多人一直认为“小酌怡情，大饮伤身”，但是近来的研究发现，酒精的最安全剂量为零。过度饮酒是世界范围内的一个主要公共卫生问题。据估计，有超过7500万人患有酒精使用障碍。所谓酒精使用障碍，是一种在饮酒方面难以自控，一心只想饮酒或者不顾后果继续饮酒的行为模式，包括酒精滥用和酒精依赖，它会影响人的营养状况，可能导致营养不良。酒精使用障碍患者也存在重大的情感、认知和社交障碍。

酒精使用障碍传统上被认为是从大脑层面开始的，伴随着大脑奖励回路的变化，新的研究表明神经炎症是导致酒精持续摄入和复饮的重要因素。肠道菌群的变化在其中发挥着重要作用。人体胃肠道中生活着数以万亿计的微生物，包括细菌、真菌、病毒等等，它们组成复杂动态的生态系统，对宿主的健康具有重要影响。肠道微生物参与有许多重要的生理功能，包括调节免疫系统、参与营养物质的消化和吸收、合成维生素，以及调节神经系统，从而影响大脑功能和行为。

酒精滥用会影响肠道菌群

酒精使用障碍患者的肠道菌群发生了很大变化，总的来说，在细菌门的水平上，拟杆菌门的相对丰度降低，而高度促炎症的变形菌门的相对丰度升高；在细菌科的水平上，肠杆菌科的相对丰度增加，疣微菌科的相对丰度降低；在细菌属水平上，瘤胃球菌属、柯林斯氏菌、普氏菌属、梭菌属、栖粪杆菌属、拟杆菌属、副拟杆菌属、别样杆菌属和阿克曼氏菌属的相对丰度较低。

人体肠道中也存在着病毒和真菌，它们也是肠道微生态系统的关键组成部分，对肠道微生态系统的进化和稳态起着重要作用。与健康对照者相比，酒精使用障碍患者的粪便样本中病毒多样性更高。与细菌群落相比，肠道真菌群落的多样性相对较低，主要由念珠菌、酵母菌和马拉色菌等占主导。酒精使用障碍患者的肠道真菌菌群失调，多样性降低，念珠菌过度生长。

但是值得注意的是，酒精使用障碍患者的肠道菌群可能受到许多干扰因素的影响，这会导致不同的研究观察到的微生物变化并不完全一致，有的甚至相互矛盾。首先是营养习惯，酒精使用障碍患者的饮食中膳食纤维的摄入量通常较低，此外，酒精通常占总能量摄入的40%以上，而碳水化合物、脂质和蛋白质的摄入也显著减少，这些营养缺乏和整体不平衡的饮食也可能会导致肠道菌群的改变。其次，酒精使用障碍患者常用的药物，比如质子泵抑制剂和抗抑郁药，也会在很大程度上改变肠道菌群。另外，患者的肝脏状况也应考虑在内，进行性酒精性肝病和肝硬化患者也有特异性的肠道菌群变化。最后，酒精饮料的类型（啤酒、葡萄酒、烈酒）也可能影响肠道菌群组成。总之，这么多干扰因素的存在，都可能造成不同研究所观察到的不同结果，但是毫无疑问的是，长期酗酒会影响肠道菌群的组成。

微生物-肠-脑轴与酒精使用障碍

肠道屏障功能对维持体内平衡至关重要。酒精引起的肠道屏障功能失调会导致细菌内毒素（比如脂多糖LPS或肽聚糖）从肠腔转移到体循环。这些内毒素随后被免疫细胞识别，导致合成并释放一系列炎症细胞因子，这对酒精性肝损伤的发生有着巨大的影响。外围释放的这些细胞因子也可能到达大脑并引起包括抑郁症在内的各种心理障碍。

其实，并不是所有的酒精使用障碍患者都一定表现出肠道通透性增加和肠道菌群失调，一项研究发现，与健康对照者相比，约40%的酒精使用障碍患者表现出更高的肠道通透性（肠漏）和肠道菌群失调，而60%的患者的肠道通透性和肠道菌群组成与健康对照者相似。有趣的是，肠通透性增加和肠道菌群失调的酒精使用障碍患者通常也表现为更严重的酒精成瘾，他们在戒酒3周后抑郁、焦虑和酒精渴望方面的得分也更高。这种心理困扰可能使患者更容易复饮。

肠道菌群组成的改变也与酒精使用障碍患者社交能力的改变密切相关。社交障碍是酒精使用障碍患者的基本特征，与难以理解他人情绪、对社会排斥敏感以及难以考虑他人观点有关，这也导致戒酒后复饮率很高。

那么，肠道菌群改变是否是导致酒精使用障碍患者相关心理改变的原因呢？研究人员进行了一项粪菌移植试验，简而言之，第一组小鼠移植酒精使用障碍患者的失调的菌群，第二组小鼠移植健康受试者的肠道菌群。结果发现，与移植健康受试者肠道菌群的小鼠相比，移植酒精使用障碍患者肠道菌群的小鼠表现出更多的抑郁样行为，更少的社交行为和增加的应激水平。接受酒精使用障碍患者肠道菌群的小鼠大脑功能也表现出多种变化，包括髓鞘形成减少，额叶皮层γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸神经传递紊乱，纹状体炎症反应增加。纹状体免疫反应在奖励过程和酒精寻求行为中发挥作用。

总之，将人类酒精使用障碍患者的肠道菌群移植到小鼠身上，可以再现一些与酒精成瘾相关的行为改变。β-羟基丁酸（BHB）水平的降低可能导致大脑功能和行为的这些改变。β-羟基丁酸是肝脏产生的一种酮体，具有多重神经保护、抗惊厥和抗炎的特性，它的合成的减少似乎与酒精使用障碍患者的肠道菌群产生酒精以及改变脂肪组织和肝脏代谢的功能能力有关。确实，在酒精使用障碍患者中，粪菌中持续的酒精产生和较低的血液β-羟基丁酸水平与较高的心理困扰相关，包括社交障碍、抑郁和酒精渴望，这些都是复饮的重要因素。恢复肠道菌群或酮体代谢的营养疗法可能对肠-肝-脑轴有益，并降低酒精使用障碍患者复饮的风险。

酒精成瘾患者中肠脑是如何相互作用的？

现在积累的数据表明，肠道菌群通过神经、免疫和代谢途径与中枢神经系统进行交流，从而影响大脑功能和行为。无菌小鼠会表现出许多行为和神经生物学障碍，比如焦虑减少、社交行为减少、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）过度活跃、血脑屏障渗漏、轴突髓鞘增生等。那么，酒精使用障碍患者中，肠脑是如何相互作用的呢？

• 迷走神经通信

迷走神经由高达80%的传入神经纤维组成，这些神经纤维与肠道微生物或肠道内容物不直接接触，但可以受到扩散穿过肠道屏障的神经递质和肠道微生物代谢物的刺激，包括5 -羟色胺、短链脂肪酸和吲哚等。

迷走神经在细菌神经活性中发挥重要作用。给小鼠口服鼠李糖乳杆菌JB1可以降低抑郁样行为、焦虑样行为和应激水平，并可以改变大脑多个区域的谷氨酸、GABA和N-乙酰天冬氨酸。然而有趣的是，如果把小鼠的迷走神经切除了，鼠李糖乳杆菌的这种行为影响就没有了。因此，迷走神经是将肠道细菌与大脑联系起来的主要通讯途径。

有研究人员选择性地培育出了两个大鼠品系：不饮酒的UChA系和好饮酒的UChB系。当给予水或10%和20%（v/v）的酒精溶液自由选择时，UChB系大鼠每天每千克体重会摄入高达10g酒精，它们的固有肠道菌群在酒精摄入中发挥着重要作用。当给它们口服不可吸收的抗生素后，可以减少70%的酒精摄入量；切除迷走神经，也可以导致酒精摄入量减少75%。值得注意的是，口服抗生素和迷走神经切除都不会影响它们总的液体摄入量。

• 免疫激活

酒精使用障碍患者通常表现为慢性低度全身性炎症，即使在没有实际细菌或病毒感染的情况下，血浆中肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和高敏C反应蛋白水平也是升高的。在体内，酒精可能不足以诱导酒精使用障碍患者中观察到的外周炎症反应，因为在酒醒一段时间后血浆促炎细胞因子水平仍然是升高的。因此，可能存在其它刺激挑战免疫系统，比如肠道，它是炎症的来源。

长期酒精滥用会增加肠道通透性，导致细菌成分（比如来自革兰氏阴性菌的脂多糖和来自革兰氏阳性菌的肽聚糖）、念珠菌素、细胞溶素、β-葡聚糖从肠腔转运到体循环。这些肠道来源的细菌产物被血液中循环的免疫细胞或靶器官中的免疫细胞上的Toll样受体识别，从而合成和释放促炎细胞因子。循环细胞因子是肠脑沟通的重要介质，它们可以到达中枢神经系统并诱导情绪、认知和饮酒行为变化相关的神经炎症。确实，循环细胞因子与酒精使用障碍患者相关的心理症状显著相关，包括抑郁、焦虑和嗜酒。

• 代谢途径

血液代谢组可以反映营养、肠道菌群和宿主代谢之间的相互作用，而饮食和肠道菌群是人类血液代谢组的最强决定因素。在酒精使用障碍患者中，脂质变化是所有研究中最一致的变化。除了短链脂肪酸和长链脂肪酸水平的改变以外，在酒精使用障碍患者中还可以观察到胆汁酸、二甲基硫化物、二甲基三硫化物、吲哚化合物、苯酚、细胞溶素（一种由粪肠球菌分泌的外毒素）、真菌β-葡聚糖和念珠菌素（一种由白色念珠菌分泌的毒素）的变化。另外，一些细菌代谢物（包括马尿酸和硫酸邻苯二酚）以及饮食代谢物（比如咖啡因代谢物）与抑郁、焦虑和酒精渴望密切相关。

最后，色氨酸-犬尿氨酸途径产生的代谢物也值得关注，因为它们是连接肠道细菌、宿主免疫反应和大脑功能的桥梁。色氨酸是一种必需氨基酸，它也是5-羟色胺的前体，在情绪调节中起重要作用。在哺乳动物中，超过90%的色氨酸通过犬尿氨酸途径降解的，产生一系列调节免疫反应和神经传递的代谢物。炎症标志物高敏C反应蛋白与犬尿氨酸途径中的一些代谢物比率相关。在酒精使用障碍患者中，具有神经毒性的代谢物喹啉酸浓度升高，而具有神经保护作用的代谢物犬尿酸水平降低，它们可以影响谷氨酸能神经传递。通过控制肠道菌群，调节犬尿氨酸途径来靶向谷氨酸神经传递，可能可以调节酒精依赖相关行为。

总的来说，针对肠道菌群及其相关代谢途径的方法，例如营养干预，可能在酒精使用障碍患者的管理中充满希望。

调节肠道菌群，改善酒精依赖

• 益生菌

益生菌是摄入足够数量能够对宿主健康有益的活性微生物。大多数益生菌含有乳酸杆菌和双歧杆菌属，它们可以发酵碳水化合物并产生短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸。这些短链脂肪酸可以抑制病原体的生长，增强肠道屏障功能，并发挥抗炎作用。一些随机临床研究评估了补充益生菌对酒精性肝病的影响，它们对患者的肝脏酶和一些炎症参数的降低具有显著的影响。目前，还没有研究评估益生菌对酒精使用障碍患者心理方面的影响。

• 益生元

益生元是一些不能被宿主消化吸收却能够选择性地促进体内有益菌的代谢和增殖，从而改善宿主健康的膳食成分。低聚果糖、菊粉、低聚半乳糖等膳食纤维不会在肠道上半部分被消化，它们会到达结肠后被细菌选择性发酵产生短链脂肪酸。一项对酒精使用障碍患者进行详细饮食记录的研究发现，90%的患者膳食纤维摄入量低于推荐值。膳食纤维摄入量低与较高的焦虑和较低的社交得分相关，摄入足够的膳食纤维也可能有利于患者心理和社交障碍的恢复。 

这在一项随机双盲安慰剂对照研究中得到了验证，酒精使用障碍患者在为期3周的戒酒计划中补充了益生元菊粉，菊粉可以诱导肠道菌群组成的变化，比如双歧杆菌的增加。在干预前后进行心理评估发现，无论是否使用菊粉干预，所有患者在酒精戒断期间的抑郁、焦虑和酒精渴望得分均有所改善。但有趣的是，只有接受菊粉干预的患者社交能力得分显著提高，血清脑源性神经营养因子水平升高。

• 粪菌移植

另一个令人感兴趣的领域是粪菌移植。2017年，印度团队在8名不适合类固醇治疗的严重酒精性肝炎患者中进行了首次酒精使用障碍患者的粪菌移植实验，结果显示肝脏疾病和1年生存率都有所改善。2022年的另一项开放标签研究对13名接受粪菌移植的酒精相关性肝炎患者和20名接受标准治疗的患者进行了比较，结果显示粪菌移植完胜，患者的90天生存率显著提高。随后2023年的一项有更多的患者参与进来，同样，与泼尼松龙治疗相比，接受粪菌移植的患者90天生存率显著提高。重要的是，接受粪菌移植的患者发生感染相关的死亡也较少。

一项粪菌移植治疗酒精使用障碍相关肝硬化患者的随机临床试验发现，与安慰剂组相比，接受粪菌移植治疗的患者认知能力和社会心理生活质量都有所改善。与基础水平相比，接受粪菌移植的患者血清炎症和LPS结合蛋白水平降低，而丁酸和粪便疣微菌科细菌增加，而安慰剂组没有。

最后，与接受标准治疗的患者相比，35例重度酒精相关性肝炎患者接受粪菌移植后，3年生存率增加，酒精复饮减少，复饮时间也减少了。肠道菌群分析表明，接受粪菌移植的患者双歧杆菌的相对丰度增加。

总结

人的肠道被各种微生物定植，这些微生物影响着我们的免疫系统、代谢反应和神经系统，越来越多的证据表明，肠道菌群可以极大地影响生理的各个方面，包括大脑功能和行为。肠道菌群是酒精诱导的外周和脑部炎症的潜在辅助因素。酒精及其主要氧化代谢物乙醛会改变肠道屏障，破坏紧密连接，促进肠道通透性增加。这使得微生物促炎产物，包括革兰氏阴性菌产生的脂多糖，从肠腔转移到门静脉和体循环，这又会进一步促进酒精摄入。肠通透性增加和肠道菌群失调的酒精使用障碍患者通常也表现为更严重的酒精成瘾，更高的抑郁、焦虑水平和酒精渴望，同时表现出一定的社交障碍，这些都可能使患者更容易复饮。通过作用于肠道菌群来调节特定代谢物，可能是管理酒精使用障碍的一个极具潜力的策略。同时，我们应该记住，肠道和大脑是一种双向关系，两者相互影响。压力和社交隔离等特定行为也会影响肠道菌群组成。在酒精使用障碍的治疗中，应该考虑以肠道菌群为基础的治疗与旨在减轻压力和增加社会支持的行为治疗相结合。