益生菌如何调节肠道菌群和维持肠道稳态？

人体携带有远远超乎人体细胞数量的微生物，包括细菌、真菌、酵母和病毒等等，广泛分布在人体表面的皮肤、口腔、消化道、呼吸道和生殖道等部位以及人体脏器内部和血液神经等系统中，其编码的基因在数量上也远远超乎人类自身编码的基因，仅仅在肠道中就有近千种微生物寄宿或通过。

人类与这些微生物通过彼此间协同进化形成互惠互利的共生复合体，肠道为微生物提供最佳的生存环境，包括天然的厌氧条件，丰富的营养物质，以及适宜的温度和pH 等，形成世界上生物种群密度以及遗传多样性单位面积最大的场所。同时这些微生物及其代谢产物也直接或间接的影响到人体的营养物质加工、消化吸收、能量平衡、免疫功能、胃肠道发育和成熟及其他多种重要的生理活动。双方的互惠互利能够维持人类肠道微生态系统的稳定和动态平衡。

肠道菌群

人体肠道菌群对宿主健康的有益功能包括参与营养代谢以及外源化合物和药物代谢，维持肠道黏膜屏障的结构完整性，免疫调节和抵御病原体等等。

• 代谢功能

肠道菌群的代谢活动是对宿主代谢的补充。除了能够产生维生素（比如维生素K）和消化人体自身不可消化的碳水化合物以外，它还在调节葡萄糖和脂质稳态和能量产生方面发挥重要作用。

结肠内细菌的存活主要依赖于上消化道中未完全消化的食物的存在。肠道细菌会发酵食物中的纤维产生有益的代谢物，比如短链脂肪酸（SCFAs），而如果饮食中限制不可消化的碳水化合物，例如增加蛋白质或脂质，则可能产生对人体健康更有害的其它代谢物。

• 细菌相互喂养

细菌对食物的偏好千变万化，这使得它们之间的相互作用非常复杂，尤其是在肠道这样复杂的生态系统中。

细菌之间有多种形式的营养交换，某些种类的细菌产生的某些代谢物可以被其它细菌利用。比如，普通拟杆菌、普氏栖粪杆菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌等物种产生的琥珀酸，可以被多形拟杆菌或小韦荣球菌等其它物种所利用。

• 短链脂肪酸

肠道菌群发酵复杂碳水化合物产生的主要短链脂肪酸是乙酸、丙酸和丁酸。短链脂肪酸具有独特的生理作用，比如塑造肠道环境，影响结肠生理，作为宿主结肠细胞的能量来源。

乙酸是最丰富的有机酸，因为它可以由许多细菌产生，丙酸和丁酸往往是由特定的细菌产生的，在许多情况下，这些细菌需要乙酸才能生存。比如产丁酸的普氏栖粪杆菌不能在没有乙酸的纯培养物中生长。乙酸对产丁酸菌具有重要的作用。

人体肠道菌群中产丁酸的主要细菌属于厚壁菌门，比如普氏栖粪杆菌、柔嫩梭菌和肠道罗斯氏菌。丙酸主要由某些梭状芽孢杆菌以及拟杆菌产生。

• 调节免疫

肠道菌群和免疫系统之间也保持着一种共生关系，肠道菌群是免疫系统正确发育的基础，只有当正确运作时，它才能有效抵御病原体和外来有害物质，同时对无害抗原保持耐受。

肠道菌群与肠道上皮一起形成一个抵御感染威胁的保护屏障，并在肠道感染期间促进和维持免疫稳态方面发挥积极作用。这种抵御病原体的功能可以通过不同的机制来实现，例如阻止病原体黏附到肠道上皮以及产生抗菌物质（比如细菌素）。

肠道菌群的形成过程贯穿人的一生，受到多种因素的影响。分娩方式、饮食、遗传甚至黏蛋白的组成和结构都是影响细菌定植的因素。一旦细菌定植形成，它也会被细菌感染、抗生素治疗、生活方式和饮食改变所改变。这一复杂生态系统的任何异常都可能会增加疾病的风险。在可以改变肠道菌群组成的各种因素中，饮食因其对微生物的直接影响而起着至关重要的作用。由于肠道菌群通过不同的活动和功能对人类健康的影响，调节肠道菌群和维持肠道稳态成为一种干预和改变人类健康的新兴策略。

发酵食品和益生菌登场

发酵食品，比如酸奶、天贝、纳豆、康普茶和泡菜等，在过去几年中越来越受到欢迎，因为它们在动物模型和人类中表现出潜在的健康益处。不同的临床研究将食用发酵食品与预防不同疾病（比如肥胖、糖尿病或癌症）联系起来。

发酵食品在世界各地许多文化的饮食中有着悠久的传统，但它们在西方饮食中逐渐被加工食品所取代。将发酵食品重新引入饮食中，可以通过其中所含的微生物为人类健康提供更高的益处，弥补因过度食用工业化食品而导致的不足。最近对饮食中富含发酵食品的人群进行的研究表明，这些食物可能是人类肠道菌群的强大调节剂，可以改善免疫系统，并可用于预防非传染性慢性疾病。

其中不可消化的碳水化合物和益生菌等成分是调节肠道菌群的主要成分。因此，在发酵食品的背景下，益生菌一直存在于人类饮食中。

早在1853年，Joseph Leidy出版了“A Flora and Fauna within Living Animals”《活体动物中的“动植物群”》一书，这被认为是微生物群落研究的起源。然后，其他一些重要人物的工作奠定了宿主-微生物相互作用的基础，比如巴斯德、梅契尼科夫、科赫、埃舍里希、肯德尔等。

巴斯德提出了“细菌可能是致病原因”的理论，但他也强化了这样一种观点，即那些非致病性的细菌可能在人类生理和健康中发挥重要作用；梅契尼科夫持同样的观点，他认为人类肠道菌群的组成和相互作用对健康至关重要；埃舍里希坚信了解肠道菌群的功能对于理解消化的生理学和病理学以及肠道疾病的治疗至关重要。

19世纪是益生菌的黄金时代，那时候，第一批益生菌被分离出来。1917年，在第一次世界大战期间，志贺氏菌在军队士兵中引起了大量的痢疾病例，造成了大量的死亡。Alfred Nissle教授从一名没有出现感染性腹泻的德国士兵的粪便中分离出一株大肠杆菌，该菌株对不同的致病性肠杆菌具有拮抗活性。从那时起，大肠杆菌Nissle 1917成功地用于治疗不同的胃肠道疾病，并在今天继续商业化。

1923年，法国药剂师兼科学家Henri Boulard观察到东南亚当地人咀嚼荔枝和山竹的果皮以减轻霍乱症状，于是从荔枝和山竹中分离出了一株酵母菌，命名为布拉酵母菌。这是当今公认的益生菌，在不同的临床指南被推荐使用，以预防抗生素相关性腹泻。

在20世纪初，随着抗生素的发现，人们的注意力逐渐从益生菌转移开来。到21世纪初，随着生活方式的改变，人口老龄化，非传染性疾病的增加，以及人们对健康和饮食的日益关注，再加上细菌对抗生素的耐药性问题，益生菌又重新引起了人们的兴趣。

科学研究表明，益生菌对许多疾病具有临床潜力。据报道，益生菌可以抑制腹泻，减轻乳糖不耐受和术后并发症，发挥抗菌和抗癌活性，减轻肠易激综合征，预防炎症性肠病。益生菌也可以对肠道以外的疾病带来好处，包括糖尿病、心血管疾病甚至神经精神疾病等等。这在很大程度上是因为益生菌可以帮助创造一个更有利的肠道环境，调节肠道菌群的健康平衡，维持肠道内稳态。

 益生菌是如何调节肠道菌群和维持肠道稳态的？

1、抗菌活性

益生菌对肠道菌群的调节很大程度上取决于其抗菌活性，可以对抗病原体，减少病原微生物的数量，恢复肠道菌群的健康平衡。益生菌可以产生抗菌物质，对竞争性肠道病原体发挥直接的抗菌作用，从而减少其在肠道的定植。

益生菌可以通过产生多种不同的抗菌化合物来发挥作用：

(1) 细菌素；

(2) 细菌素样抑制物质；

(3) 乳酸和其它挥发性酸；

(4) 过氧化氢、二氧化碳和二乙酰等其它初级代谢物；

(5) 铁载体；

(6) 生物表面活性剂；

(7) 抑制病原体黏附到肠道细胞的化合物。

• 细菌素

细菌素是一类由20-60个氨基酸组成的具有抗菌活性的阳离子疏水多肽，它们是某些细菌在代谢过程中通过核糖体合成的，对其它细菌具有抑制活性。

革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及古细菌在对数生长期后期到稳定生长期早期会释放抗菌肽。这些抗菌肽对不同的细菌、真菌、寄生虫、病毒，甚至对细菌生物膜等天然抗性结构具有活性。

益生菌产生的细菌素可以通过以下三种机制发挥作用：

a. 作为定植肽发挥作用，有助于产细菌素的益生菌在肠道环境中的生存；

b. 直接抑制病原体的生长；

c. 在肠道环境中作为群体感应分子发挥作用。

益生菌产生的细菌素可以阻止病原体的繁殖或直接破坏病原体，并为益生菌提供在肠道定植中与病原体竞争的优势。它能够发挥这种作用的方式是通过它们粘附微生物细胞和穿透磷脂膜的能力。然后，细菌素可以感应敏感细菌细胞质膜的通透性，导致细胞渗漏，抑制DNA和RNA的合成和/或细胞壁蛋白的合成，从而导致病原体死亡。

• 细菌素样抑制物质

细菌素样抑制物质是不具有细菌素特征的分子量和广谱抗菌活性的物质，所有与细菌素相似但不符合细菌素定义和分类的物质都被命名为细菌素样抑制物质。

• 乳酸和其它挥发性酸

肠道菌群发酵不可消化的碳水化合物，可以产生不同的有机酸，最著名的是短链脂肪酸，比如乙酸、丙酸和丁酸，还包括乳酸。这些有机酸在宿主体内发挥不同的作用，参与不同的生理过程，包括结肠能量供应和营养因子、调节性T细胞的调控，甚至可能影响肠道以外的器官，包括大脑。短链脂肪酸还能抑制致病菌的生长，并可能通过降低pH值来杀死致病菌。

• 过氧化氢、二氧化碳和二乙酰等其它初级代谢物

一些益生菌会产生过氧化氢，过氧化氢可以降低病原体的毒力和对上皮细胞的侵袭，甚至可能导致肠道病原体死亡。

许多乳酸菌具有将柠檬酸代谢为二氧化碳、乙酸、二乙酰和丁二醇的能力，尤其是乳球菌和明串珠菌。二乙酰负责奶制品中特有的芳香，它可以通过革兰氏阴性菌精氨酸的结合蛋白反应，从而干扰精氨酸的利用，抑制革兰氏阴性菌的生长。

乳酸菌在发酵过程中也会产生二氧化碳，例如，明串珠菌是一种在乳制品发酵过程中非常重要的微生物，它能够利用乳糖和柠檬酸产生二氧化碳。在牛奶发酵过程中，二氧化碳的产生量至关重要，它不仅影响发酵产品的风味和芳香，还影响蓝纹奶酪的质地。但是，二氧化碳不仅影响发酵产品的感官方面，还能够产生厌氧环境，抑制酶脱羧反应，破坏细胞膜。因此，异型发酵乳酸杆菌产生的二氧化碳在食品中也具有防腐作用，在肠道水平上可以作为对病原体具有抗菌特性的代谢物。

• 铁载体（Siderophores）

铁载体是由细菌和真菌等微生物产生的低分子量、有机和高亲和力的铁螯合化合物。这些微生物之所以产生铁载体，是因为它们需要铁来生存，而在自然界中没有适当形式的铁供这些微生物使用，所以需要铁载体来螯合并获得铁。

基于此，产铁载体的细菌会抢夺环境中对其它微生物至关重要的游离铁，从而抑制它们的生长。例如，某些产铁载体的双歧杆菌菌株可以抑制艰难梭菌和产气荚膜梭菌在胃肠道中的生长。

• 生物表面活性剂

一些益生菌会产生一种叫做生物表面活性剂的物质，可以阻止胃肠道中的致病体生长。它们的特征是两亲性，也就是说，它们有两个不同的部分，一个是疏水的，另一个是亲水的。这些生物表面活性剂会改变细胞膜的物理结构，并通过破坏或裂解膜而导致通透性增加。乳酸菌产生的生物表面活性剂可以减少细菌病原体的粘附。

• 抗黏附化合物和共凝集

虽然很多细菌可以产生具有抗菌活性的代谢物，但是也有一些菌株没有直接杀菌作用，然而，它们具有通过其它机制抑制病原体黏附的能力，比如自己黏附到肠黏膜上。这种特性赋予了它与病原体竞争宿主细胞结合位点的能力，也为益生菌提供了更多的与宿主相互作用的机会。

益生菌具有自凝集和共凝集的特性，自凝集是同一细菌物种之间的相互作用，它与黏附相关，是许多细菌定植的先决条件。共凝集是不同的细菌物种之间通过特殊的分子相互粘连在一起的过程，益生菌可以与病原体共凝集并取代病原体，从而抑制其定植。

2、稳定肠道上皮屏障，增强屏障功能

益生菌可以帮助稳定肠道上皮屏障，增强肠道屏障功能，调节肠道黏膜免疫，从而维持肠道内稳态。

• 黏膜免疫系统

免疫系统是一个由细胞和蛋白质组成的复杂网络，保护身体免受任何外来物质（抗原）的侵害。免疫系统通常分为先天性免疫系统和获得性免疫系统，每一类都具有特定的特征，两者协同工作以保护宿主免受外来物的侵害。

先天免疫是指抗原在体内出现后立即或数小时内就发挥作用的非特异性防御机制。先天免疫反应是由抗原的化学性质激活的，它是获得性免疫反应开始的必要条件，它也可以产生自身免疫。先天免疫是宿主对微生物入侵的主要反应，通过Toll样受体等模式识别受体对病原体或不需要的物质进行识别。一旦被识别，就会产生炎症反应，目的是定位感染并避免其传播。

获得性免疫是指抗原特异性免疫反应。获得性免疫反应比先天免疫反应更为复杂。抗原首先要经过加工和识别。一旦抗原被识别，获得性免疫系统就会产生一群专门设计来攻击该抗原的免疫细胞。获得性免疫还会形成一种记忆，使未来对特定抗原的反应更有效。

黏膜免疫系统是整个免疫系统中最大的组成部分，可在感染威胁的主要部位提供保护，也就是黏膜。黏膜免疫系统在功能和解剖学上都很复杂，它与外来抗原保持永久联系，比如肠道黏膜免疫系统与肠道细菌和食物成分，它不仅要识别有害抗原并对其作出反应，而且要识别无害的抗原并耐受它。

也就是说，黏膜免疫系统有三个主要功能：

a. 保护黏膜免受潜在危险微生物的定植和入侵；

b. 阻止不同来源的未降解抗原的摄取，比如未完全消化的食物；

c. 如果这些抗原到达人体内部，防止对它们产生潜在有害的免疫反应。

肠道黏膜免疫系统很特殊，因为它持续暴露于抗原中，只有一层肠细胞将这些抗原与免疫细胞分开。黏膜中的淋巴组织称为黏膜相关淋巴组织，并根据其所在位置而改变名称。比如，位于肠道内的淋巴组织称为肠相关淋巴组织，它可分为分组织性肠淋巴组织和弥漫性肠淋巴组织。

组织性肠淋巴组织是与抗原相遇的地方，它的主要功能是诱导免疫反应。它由派尔集合淋巴结组成，这是遍布小肠回肠区域的小块淋巴组织，含有CD4, CD8, T细胞和B细胞。覆盖上皮的M细胞负责将抗原运送到派尔集合淋巴结，从而启动获得性免疫反应。一旦启动反应，分泌型IgA 产生，其它免疫细胞通过派尔集合淋巴结进入肠系膜淋巴系统。分泌型IgA细胞的功能是阻止病原体粘附到肠道表面，防止细胞损伤。

另一方面，弥漫性肠淋巴组织由分散的细胞组成，包括散在于黏膜固有层及上皮细胞层内的淋巴细胞。这部分肠淋巴细胞是由成熟的效应细胞组成的，是肠道免疫系统的效应位点。

简而言之，根据其解剖和功能特性，肠相关淋巴组织可分为诱导位点和效应位点两个部分。这两个部分之间的交流是胃肠道免疫反应的基础。

肠上皮细胞通常只被理解为对抗抗原的物理屏障。最近发现，它们也具有免疫能力，能够识别Toll样受体抗原并产生细胞因子。肠上皮细胞是维持肠黏膜完整性的基础。从结构的角度来看，单层肠上皮细胞将黏液和肠道菌群与免疫细胞分开。因此，杯状细胞产生的黏液和肠上皮细胞形成一道屏障，是抵抗感染和炎症的主要防御机制，其完整性的破坏是导致炎症性肠病等肠道疾病的主要原因之一。

• 益生菌调节肠道黏膜免疫系统

肠道菌群是肠道黏膜生态系统的一部分，它也会影响免疫反应，是维持肠道内稳态的关键部分。一些特异性调节性T细胞可以建立对肠道菌群的免疫耐受，抑制免疫反应，从而调节慢性组织炎症和自身免疫性疾病。

调节性T细胞具有一定的可塑性，饮食因素可以通过影响免疫细胞直接影调节调节性T细胞的可塑性和功能，也可以通过调节肠道菌群间接发挥作用，因此可能具有控制疾病结果的潜力。

肠道菌群产生的其它化合物，比如细菌脂多糖（LPS），对免疫系统具有重要影响。脂多糖是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，具有极强的先天免疫刺激作用。它被一种叫做脂质A的特殊碳水化合物脂质片段固定在细菌外膜上。脂质A成分是LPS的主要免疫刺激中心。LPS或脂质A在哺乳动物生物体中会引发许多生理免疫刺激作用，但是高剂量也会导致病理反应，比如诱导感染性休克。LPS暴露增加与低度炎症、胰岛素抵抗和心血管风险增加有关。

鞭毛蛋白由可运动的细菌产生，是另一种影响免疫力的物质。在与肠道菌群失调引起的炎症相关的不同因素中，鞭毛蛋白的水平就是其中之一。鞭毛蛋白可以通过炎性小体激活促炎基因表达。当肠道菌群中富含可运动的细菌时，黏膜就容易被侵入，从而激活促炎基因的表达。2019年进行的一项研究表明，利用纯化的鞭毛蛋白产生黏膜抗原（鞭毛蛋白特异性IgA），有助于控制鞭毛细菌，从而阻止慢性肠道炎症的发生。

鞘脂是另一组显著影响肠道内稳态的分子，它们调节炎症和免疫，最近被确定为炎症性肠病患者粪便中最丰富的代谢物之一。然而，并非所有鞘脂都对肠道健康有害。最近，一项研究表明，拟杆菌来源的鞘脂对维持肠道内稳态至关重要，缺乏鞘脂会引起炎症。

肠道菌群产生的代谢物中最知名和研究最多的是短链脂肪酸。短链脂肪酸除了作为结肠细胞的主要能量来源、改善肠上皮屏障从而发挥防御功能以外，还具有许多其它功能。它们会调节先天免疫细胞的功能，比如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞。此外，短链脂肪酸还可以调节T细胞和B细胞的分化及其介导的抗原特异性获得性免疫。

因此，肠道细菌可以影响免疫反应，帮助维持健康或导致疾病，取决于它们的平衡。没有肠道菌群的存在，就不会形成一个适当的免疫系统，而免疫系统的改变也会导致肠道菌群组成的变化，从而导致病理情况的发生，并影响到肠道以外的区域，比如大脑或呼吸系统等等。

益生菌也可以影响和调节黏膜免疫系统。益生菌的表面成分，比如鞭毛、菌毛、表层蛋白、荚膜多糖、脂质磷壁酸和脂多糖等等，可以被模式识别受体特异性识别，在维持肠道稳态和促进肠道健康中发挥作用。

这些益生菌成分可以调节细胞蛋白酶依赖的信号级联反应，产生多种细胞因子和趋化因子，减轻炎症并增强肠上皮功能。此外，益生菌产生的一些代谢物，比如短链脂肪酸和细菌素，可以通过增加黏液分泌来保护肠道上皮屏障，抵御病原体。益生菌也可以通过细菌转移，直接在远离肠道的地方发挥作用，就像细菌从肠道转移到哺乳期妇女的乳腺一样。益生菌产生的代谢物也可能通过肠道被吸收，对肠道以外的地方产生影响。

总结

健康的肠道菌群按照一定的比例组合，各菌间互相制约，互相依存，在质和量上形成一种生态平衡，表现为有益微生物占优势。相比之下，疾病状态下的肠道菌群表现为有益微生物减少以及有害微生物增多，这就是肠道菌群失调，也就是肠道菌群平衡被破坏，数量和质量的变化导致致病性和有害的微生物在肠道内的异常增加或定植。

在当今社会，日益恶化的环境中，除抗生素以及各种药物的滥用外，食物防腐剂、食品保鲜剂、食品色素等都严重破坏着人类与微生物共生的动态平衡。同时人们饮食的不规律、偏食、过多食用带有杀虫剂的蔬果，以及工作生活压力导致的紧张焦虑等都会破坏肠道内稳态，一些敏感的肠道细菌被抑制，未被抑制的细菌则趁机大量繁殖，从而引起菌群失衡，最终导致各种各样的生理和心理疾患的发生。调节肠道菌群平衡和维持肠道稳态对于维持我们的健康至关重要。

益生菌可以通过不同的机制调节肠道菌群的组成，这些机制与其代谢物的产生和膜组分有关。益生菌也可以影响肠道黏膜免疫系统的反应，帮助维持肠道内环境稳态。

值得注意的是，由于胃肠道生态系统的复杂性，肠道菌群的组成和活性、肠道屏障的状态等因素对益生菌的功能有很大的影响。所以，不同的个体对同一种益生菌的反应往往也不尽相同。不同的益生菌菌株也具有不同的用途，即使是同一菌株，如果与其它物质（比如益生元和抗氧化剂）一起使用，菌株的效果也可能发生改变，找到最适合自己的益生菌最重要。