健康的肠道菌群可以帮助预防中风和改善中风预后吗？

中风也被称为脑血管意外，是仅次于心血管疾病的世界第二大死亡原因。据估计，全球每年有近1370万人受到影响，其中约三分之一会导致死亡，而另外三分之一幸存者将遗留不同程度的残疾，这是成年人长期神经功能残疾的主要原因，也是全球所有残疾的第三大原因。

中风是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病。中风按病因大致分为缺血性中风和出血性中风，缺血性中风占所有中风的85%，而出血性中风占15%。

急性缺血性中风发生后，缺血区脑血流量低于缺血阈值，形成缺血核心区，神经元发生不可逆死亡。围绕缺血核心区的周围组织就是通常所说的缺血半暗带，该区域的血流量虽然减少，但由于侧支动脉的供血，神经元仍有可能存活。如果血流能够及时恢复，它们就有可能得到挽救性治疗。除血流量以外，一些不断进化的内源性脑机制，比如神经炎症、氧化应激和细胞凋亡，也会使神经元处于死亡的风险中。

目前的治疗目标是尽快恢复脑灌注，以保护缺血半暗带。两种已获批准的治疗急性缺血性中风的策略，包括使用重组组织纤溶酶原激活物溶解血栓和血栓切除术，由于它们有严格限制的应用时间窗口期，只有约5%的患者可以使用。此外，据估计，尽管采取了所有药物和康复干预措施，仍有近50%的中风幸存者存在残障。最后，中风患者常常会出现肢体瘫痪、偏瘫、语言障碍等症状，这对患者及其护理人员的生活质量产生重大影响，并对医疗资源造成沉重负担。因此，有必要开发新的策略来提高中风预防和再灌注治疗的效果。

在过去的十多年里，肠道菌群一直是人们关注的热点话题。肠道菌群和大脑之间通过肠脑轴双向连接。从大脑到肠道的自上而下的信号包括直接连接到肠壁和肠道神经系统的副交感神经和交感神经纤维，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴也参与其中。这一下行系统对肠动力、肠道通透性、肠道菌群组成和常驻免疫细胞活化都有影响。从肠道到大脑的自下而上的信号传递通过细菌化合物、代谢物和激素激活迷走神经发生，也通过代谢物的直接作用发生，比如神经递质（去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺）和免疫原性内毒素（比如脂多糖）进入血液循环并穿过血脑屏障。

越来越多的有力证据表明，微生物-肠-脑轴功能受损是中风发生的关键因素之一。中风引起的脑损伤以及中风诱导的免疫抑制通过自上而下的信号传导对肠道菌群产生负面影响，包括肠道菌群失调、肠道免疫功能紊乱和肠道屏障受损，这些又会反过来通过增加神经炎症和破坏血脑屏障的完整性导致中风损伤的加剧。

肠道菌群失调与中风风险因素

目前关于肠道菌群改变与中风风险之间关系的数据还比较少，一些研究报道了高氧化三甲胺水平与高危患者中风之间的关联。相反，越来越多的证据表明，肠道菌群的组成和代谢与一些已知的中风风险因素有关，包括高血压、肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化等等。

高血压

一些动物和人类研究表明，高血压患者存在肠道菌群的改变，也支持了饮食与高血压之间的联系。在人类中，与血压正常的受试者相比，高血压患者的肠道菌群多样性降低，革兰氏阴性菌丰度较高，而产短链脂肪酸的细菌丰度低。在高血压动物模型中，微生物多样性减少，产乙酸和丁酸的细菌也减少。

实验研究也支持肠道菌群组成与血压值之间的因果关系。接受自发性高血压大鼠或高血压人类供体粪便菌群移植的无菌小鼠比接受正常血压供体粪便菌群移植的无菌小鼠血压更高。

肠道微生物代谢物也与血压有关。在人类中，循环氧化三甲胺水平与血压有关；而在小鼠中，膳食补充氧化三甲胺会增加血压和主动脉僵硬度。一些色氨酸代谢物也通过不同的机制与高血压有关。

糖尿病

大量研究表明，与健康个体相比，2型糖尿病患者的肠道菌群发生了变化，产短链脂肪酸丁酸的细菌丰度减少。

据报道，短链脂肪酸、氧化三甲胺和色氨酸代谢物与2型糖尿病密切相关。一项大型人类前瞻性队列研究表明，循环氧化三甲胺水平与胰岛素抵抗和2型糖尿病相关。相反，补充短链脂肪酸与胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）的产生增加有关，有利于胰岛素分泌和葡萄糖代谢，而色氨酸代谢物吲哚的长期暴露会抑制GLP-1的产生。此外，肠道菌群的胆汁酸代谢可正向调节胰岛素和GLP-1的合成和分泌。

血脂异常

有研究也关注了肠道菌群改变与血脂异常之间的联系。一项2309名欧洲参与者的队列研究发现，某些肠道细菌与血清高密度脂蛋白（HDL）胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯水平之间存在显著关联。此外，胆固醇水平改变的患者的粪便菌群移植，可以将这种血脂异常转移到无菌小鼠身上，因此，肠道菌群失调是血脂异常的发生原因之一。

肠道微生物代谢物在血脂异常和脂质代谢中发挥重要作用。啮齿类动物补充短链脂肪酸可以降低总胆固醇和甘油三酯水平。氧化三甲胺对脂质代谢具有有害影响，这似乎是通过外周组织胆固醇沉积的增加调节的，而不是通过对循环脂质水平的直接影响。最后，肠道菌群对胆汁酸的代谢，对脂质和脂蛋白代谢具有积极作用。

肥胖

肥胖者的厚壁菌门细菌/拟杆菌门细菌的比例明显增加，而由于饮食限制脂肪和碳水化合物而导致的体重减轻则会导致拟杆菌门细菌丰度增加。研究表明，肠道菌群组成的改变是导致肥胖的原因之一，将肥胖者的粪便细菌移植到无菌小鼠体内，小鼠也会变得肥胖，身体脂肪增加。最近的一项荟萃分析显示，循环氧化三甲胺水平与人类肥胖之间存在正剂量依赖关系。

动脉粥样硬化

多项研究表明，动脉粥样硬化患者的肠道菌群组成与健康对照明显不同，在动脉粥样硬化斑块中也存在不同的细菌。

此外，循环氧化三甲胺水平已被证明与冠状动脉疾病患者易损斑块的影像学特征和临床事件的风险相关。氧化三甲胺会促进动脉损伤后血栓形成，并诱导动脉壁的促炎性改变。肠道细菌代谢色氨酸产生的硫酸吲哚酚，可诱导血管内皮的促动脉粥样硬化炎症。

房颤

新出现的证据表明，肠道菌群和心房颤动之间存在联系。房颤患者的肠道菌群丰富度和多样性有所不同。最近的一项实验研究表明，老年大鼠的高房颤易感性可以通过粪菌移植传递给年轻大鼠，并且与较高的循环脂多糖水平相关。相反，给老年大鼠移植年轻大鼠的粪便细菌可以抑制衰老相关的房颤的发生。

此外，一些研究表明，循环氧化三甲胺水平可能通过调节心脏自主神经，与房颤的发生和进展相关。

肠道菌群改变与中风严重程度和结局

越来越多的研究强调了肠道菌群组成和功能的改变与中风严重程度、非神经系统并发症和中风后残疾之间的密切关系。同时，中风也会导致肠道菌群的改变。

中风患者的肠道菌群与健康对照明显不同，细菌多样性也降低了，但是这种改变是发生在中风之前还是由中风所导致的并不明确。一些动物研究证实了中风后肠道菌群的变化，并进一步研究了肠道菌群组成与中风之间的相互作用。

在动物实验模型中，大面积中风损伤可以通过改变肠道生理诱导肠道菌群的改变，导致胃肠动力减少和细菌过度生长。反过来，中风后肠道菌群的变化也会影响中风的结果。事实上，将经历过中风的患者的粪便细菌移植给无菌小鼠，会导致小鼠在急性大脑中动脉栓塞后出现更大的梗死面积和更严重的神经功能缺损。

在代谢物方面，一项病例对照研究显示，急性缺血性中风患者的短链脂肪酸水平低于健康对照者，且与中风严重程度呈负相关。接受来自高氧化三甲胺水平的人的粪便细菌的无菌小鼠血浆氧化三甲胺水平升高，梗死面积更大。同样，在中风前给小鼠喂食胆碱或氧化三甲胺或者移植功能性肠道细菌胆碱三甲胺裂解酶，可以增加氧化三甲胺水平，与更大的梗死面积和更严重的运动缺陷有关。

在另一项研究中，老年小鼠的粪菌移植会增加年轻小鼠缺血性中风后的死亡率和神经功能缺损。相反，中风前移植年轻小鼠的粪便菌群可以改善老年小鼠中风后的生存率和恢复。

一项包括140名急性缺血性中风患者的病例对照研究发现，短链脂肪酸水平的降低，尤其是乙酸，与3个月时功能预后不良有关。最近的证据也表明，肠道菌群的改变与患者中风后认知障碍之间存在联系。一项针对65名急性缺血性中风患者的队列研究表明，中风3个月时出现认知障碍的患者的肠道菌群多样性较低，梭杆菌的数量增加了10倍，产短链脂肪酸的细菌数量显著减少。

中风的结果也可能因随后几天发生的非神经系统并发症而恶化。中风后感染是一个众所周知的急性期并发症，中风后肠道屏障功能障碍导致的细菌易位可能导致肺炎的发生。事实上，研究发现，中风后发生肺炎的个体中的大多数肺部细菌是通常存在于小肠中的常见细菌，而无菌小鼠不会发生中风后肺炎。

据报道，大约20%的急性缺血性中风患者有心脏并发症。肠道菌群失调可能通过细菌、内毒素和氧化三甲胺转运到血液中，导致部分患者冠状动脉微血管阻塞、心肌炎和心功能障碍。

总之，肠道菌群失调是中风发生的关键因素之一。肠道菌群组成和功能的改变会增加中风的严重程度，增加中风后非神经系统并发症和中风后残疾的发生风险。中风时，大脑和肠道菌群之间的相互作用通过微生物-肠-脑轴发生，并遵循自上而下和自下而上的信号传递。中风引起的脑损伤要么影响控制自主神经系统的脑区，要么影响HPA轴，进而扰乱肠道菌群与宿主之间正常的相互作用。这会导致肠动力减少，肠道通透性增加以及肠道免疫功能发生改变。中风影响肠道菌群的另一种方式是通过免疫信号传导，中风损伤会通过减少外周免疫细胞的数量和功能，抑制外周免疫系统的功能，这就是中风引起的免疫抑制。中风导致的肠道黏膜屏障完整性的破坏，会使肠道细菌向血流和淋巴器官的易位，这反过来又会加剧中风的损伤。

在中风的情况下，自下而上的信号传导的主要驱动因素是肠道菌群及其代谢物以及肠道细胞分泌的物质。来自胃肠道的生物分子，比如短链脂肪酸、氧化三甲胺、色氨酸代谢物和胆汁酸代谢物等，可以在三个层面上与中风损伤的大脑相互作用：第一种是通过它们在肠壁和肠道神经系统中的同源受体，随后通过传入迷走神经通路将信号传递给大脑；第二种是血液循环中的短链脂肪酸等分子穿过血脑屏障直接侵入大脑；第三种是通过肠道细菌及其内毒素组分，放大中风引起的免疫抑制对免疫系统的局部和系统性影响以及炎症，从而间接影响大脑功能。这些肠道细菌及其内毒素成分，比如脂多糖，也可以破坏血脑屏障的完整性。

以肠道菌群为靶点的中风预防

目前，关注肠道菌群在中风预防中的作用的研究还比较少，一些调节肠道菌群对心血管危险因素的影响的研究，也间接证明了肠道菌群在中风预防中的潜力。

益生菌和益生元

益生元是能够选择性的刺激肠道有益细菌的生长与活性而对宿主健康产生有益影响的不可被消化的食品成分。益生元有很多种类型，其中大多数是碳水化合物，包括菊粉、葡聚糖、低聚果糖、低聚半乳糖等。

一项包含8项人类研究的荟萃分析发现，较高的膳食纤维总摄入量与原发性缺血性中风或出血性中风的发生风险显著降低相关。无论膳食纤维类型如何，每天增加7克膳食纤维与中风风险降低7%相关。

益生菌是摄入足够数量时，能够对宿主健康产生有益影响的活性微生物，其中最常见的是乳酸杆菌和双歧杆菌。它们的作用机制包括恢复肠道菌群组成、产生短链脂肪酸、胆汁酸代谢和调节肠道转运等等。

在小鼠中，补充益生菌两周可以通过参与抗氧化、抗炎症和抗凋亡机制减轻缺血性中风的损伤和改善神经功能缺陷。益生菌的摄入也可以通过维持肠道屏障功能（比如增加紧密连接，减少肠道损伤）和调节肠道菌群（比如增加肠道菌群中乳杆菌的比例），对大鼠中暑有预防作用。此外，某些益生菌还可以通过减少脑梗死面积和神经细胞凋亡，降低脂质过氧化产物丙二醛水平，增加超氧化物歧化酶活性，对大鼠脑缺血再灌注损伤具有保护作用。益生菌作为潜在的膳食补充剂对其它心血管疾病也具有保护作用。同样，补充益生菌对高胆固醇血症患者有用，可以显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平。

短链脂肪酸/氧化三甲胺

在人类中使用短链脂肪酸来减少心血管危险因素的前瞻性研究很少。2019年发表的一项动物研究显示，在两种不同的高血压小鼠模型中，补充丙酸可以显著降低血压水平和主动脉粥样硬化病变面积。另有两项临床前研究也表明，补充另一种短链脂肪酸乙酸可以降低血压，同时也可以减少心肾并发症。此外，给高胆固醇饮食的大鼠补充乙酸，可以显著降低胆固醇水平。

氧化三甲胺的产生可以通过靶向三甲胺产生酶复合物来调节，而不是通过影响微生物活力。在动物模型中，抑制这些酶可以显著降低血浆氧化三甲胺水平，减轻饮食诱导的血小板聚集和血栓形成。

粪菌移植

粪菌移植通常是指将健康供体的粪便细菌移植到疾病个体的肠道中，重建患者的肠道菌群而达到治疗疾病的目的。目前，这是通过恢复肠道菌群的微生物保护功能来治疗复发性艰难梭菌感染最有效的治疗方法。

越来越多的证据表明，粪菌移植对心血管危险因素具有潜在的益处。24名代谢综合症患者在移植健康供体的肠道菌群6周时，可以抑制凝血酶的产生，这意味着纠正这些患者的肠道菌群失调可以预防相关的血栓形成和心血管事件的风险。另外两项针对代谢综合征患者的研究表明，粪菌移植可以增加患者的胰岛素敏感性，在其中一项研究中，粪菌移植6周时患者肠道中的产丁酸细菌明显增加。

2022年，香港中文大学的一项涉及61名肥胖的2型糖尿病患者的随机对照研究发现，生活方式干预与粪菌移植相结合可以在第24周时降低低密度脂蛋白胆固醇水平和肝脏硬度，同时增加双歧杆菌、乳酸杆菌和产丁酸菌的数量。

调节肠道菌群改善中风预后

益生菌和益生元

一些病例对照研究和随机对照研究调查了在中风急性期使用益生菌的效果。益生菌可以降低胃肠道并发症和全身性感染的发生率（包括肺部感染、消化道感染和泌尿系统感染），缩短住院时间，降低一些循环炎症标志物水平，主要是白细胞介素-6、白细胞介素-10和肿瘤坏死因子α。关于中风严重程度和结果的其它数据来自临床前研究，在啮齿类动物中发现，益生菌可以减少梗死面积和改善神经功能缺损。

短链脂肪酸/氧化三甲胺

在大脑中动脉栓塞的中风大鼠模型中，中风后连续14天每天补充丁酸，会表现出更小的梗死面积和更好的神经系统预后。另外两项动物研究显示，短链脂肪酸对中风后恢复具有有益影响。在第一项研究中，中风前口服4周短链脂肪酸可以通过增强神经元可塑性和小胶质细胞活性来改善中风后的恢复。在另一项研究中，中风后几天移植产短链脂肪酸的粪便细菌，无论梗死面积大小，都可以提高恢复率。

将缺乏产三甲胺能力的粪便细菌移植到无菌小鼠中减少氧化三甲胺的产生，可以降低氧化三甲胺相关的中风严重程度，减少梗死面积和功能缺陷。

粪菌移植

目前还没有人类研究调查粪菌移植在中风急性期的影响。三项临床前研究显示粪菌移植对缺血性中风具有保护作用。一项研究表明，定植健康肠道菌群的无菌小鼠在大脑中动脉栓塞后，最终梗死面积大大减少。另一项研究显示，中风后几天接受粪菌移植治疗的小鼠在运动测试中表现更好，与梗死面积无关。最后，在大脑中动脉栓塞模型中，中风后14天内进行粪菌移植与最终梗死面积和神经损伤的减少有关。

结论

尽管关于中风的治疗取得了重大进展，但它仍然是导致残疾和死亡的主要原因，因此，需要找到新的靶点来帮助预防中风和改善中风预后。越来越多的证据表明，肠道菌群在中风发生前和中风发生的每个时间框架内都起着关键作用。这种影响主要是由肠道细菌代谢物短链脂肪酸、氧化三甲胺、色氨酸代谢物和胆汁酸等调节的。

中风引起的脑损伤以及中风诱导的免疫抑制通过自上而下的信号传导对肠道菌群产生负面影响，包括肠道菌群失调、肠道免疫功能紊乱和肠道屏障受损。这些又会反过来通过增加神经炎症和破坏血脑屏障的完整性导致中风损伤的加剧。肠道菌群的改变似乎也与中风急性期有关，肠道菌群改变的中风患者有更多的非神经系统并发症、更大的梗死面积和更差的临床结果。

维持健康的肠道菌群可以在一定程度上帮助预防中风和改善中风预后：

首先，在中风前（一级预防）或中风后（二级预防），可以加强对心血管危险因素的控制；

其次，在中风急性期，可以限制梗死面积和全身并发症，提高整体临床疗效；

第三，在中风亚急性期，可以预防中风复发，促进神经功能恢复。

当然，这也还需要更多更大规模的研究，但现在的初步数据足以为未来的研究铺平道路，以评估肠道菌群失调的临床相关性以及肠道菌群靶向治疗预防中风和改善中风预后的潜在益处。

参考资料： 

Muhammad M, et al. Microbiota-gut-brain axis impairment in the pathogenesis of stroke: implication as a potent therapeutic target. Biosci Microbiota Food Health. 2023; 42(3): 143-151.

Clottes P, et al. Gut microbiota and stroke: New avenues to improve prevention and outcome. Eur J Neurol. 2023 Mar 10.