父母都应该了解一些肠道菌群与儿童身心健康的知识

人体肠道中生活着数以万亿计的微生物，它们在肠道发育和成熟中起着至关重要的作用。证据表明，肠道细菌的定植可能始于子宫，在健康足月婴儿的羊水、胎粪和胎盘中都检测到了细菌。无论产前接触细菌的程度如何，婴儿肠道菌群的主要定植活动发生在分娩时的狭窄窗口期，这期间大量细菌进入婴儿肠道以建立婴儿的肠道菌群。顺产新生儿的肠道菌群与母亲的阴道菌群相似，而剖腹产新生儿的肠道菌群与母亲的皮肤菌群相似。

然后，随着婴儿饮食的变化，婴儿的肠道菌群会逐渐发生变化，从以肠杆菌、肠球菌和链球菌等兼性厌氧菌为主，到更复杂的接近成人的菌群，具有更大的多样性和生物合成维生素和消化多糖的能力。

然而，孩子的肠道菌群在整个童年和青春期会继续发育。尽管在数量上与成人菌群相似，但儿童和青少年的肠道菌群在组成上却存在差异，他们的肠道菌群中双歧杆菌、栖粪杆菌和毛螺菌的丰度比成人的高，成人以拟杆菌为主。儿童的肠道菌群有更多的参与氨基酸降解、维生素合成、触发黏膜炎症和氧化磷酸化，而成年人则有更多的与炎症和肥胖相关的基因。

肠道菌群在整个生命过程中都经历着持续不断的发育，儿童时期肠道菌群发育的任何异常都可能影响儿童的身心发育，导致一系列疾病的发生。

肠道菌群的功能

肠道菌群在人体的免疫、代谢和神经系统中都发挥着一些重要的功能，肠道菌群也显著影响个体的身心健康。

肠道菌群对肠道正常的生理发育具有重要影响，并有助于肠道黏膜和免疫系统的成熟和分化。它会限制病原微生物和潜在病原体的生长，与它们竞争营养物质和定植位点，抑制它们的入侵。一些肠道细菌还可以分泌细菌素等抗菌物质，抑制其它细菌的增殖。

其它一些细菌可以发酵和消化不可消化的碳水化合物、膳食纤维和内源性肠道黏液，产生气体和短链脂肪酸，比如乙酸、丙酸和丁酸。这些短链脂肪酸可以调节胃肠道的各种活动，包括细胞增殖和分化、水和电解质的吸收、激素分泌以及免疫系统激活。短链脂肪酸也是结肠上皮细胞的主要能量来源之一，它们还通过产生不同的类二十烷、细胞因子和趋化因子来调节白细胞功能和免疫系统激活，诱导促炎和抗炎机制之间的平衡。短链脂肪酸还可能影响白细胞趋化性，影响其迁移到感染或炎症病灶以破坏目标微生物的能力。缺乏短链脂肪酸是导致肠漏和肠道局部炎症的原因之一，这些炎症会增加病原微生物的入侵。丁酸还能诱导结肠癌细胞凋亡，激活肠道糖异生，促进能量平衡。它通过调节肝脏糖异生和刺激饱腹感信号对葡萄糖稳态至关重要。短链脂肪酸的代谢作用不仅限于肠道，还可以作用于肠道以外。短链脂肪酸乙酸在调节胆固醇代谢和脂肪生成中起着至关重要的作用。

肠道菌群在维生素（维生素K、生物素、叶酸、维生素B12和泛酸）和氨基酸的生物合成方面也具有重要作用，它还在外源性物质和药物代谢中发挥作用。

肠道菌群可以通过不同的机制影响宿主的能量平衡：它从不可消化的膳食成分中提取能量，并影响肠道转运、能量摄入和能量消耗；它还可以改变胆汁酸的可利用率，影响它们的组成和丰度。

肠道微生物来源的细菌酶可以代谢肝脏产生的胆汁酸，这是维持健康肠道菌群、促进脂质和碳水化合物代谢、提高胰岛素敏感性和增强先天免疫的关键过程。

肠道菌群也通过一些不同的机制与大脑联系在一起，包括产生神经递质、迷走神经信号和下丘脑-垂体轴的激活。肠道菌群可产生数百种神经化学物质，这些物质被大脑用来调节其基本生理过程和心理功能，比如学习、记忆和情绪。

影响儿童肠道菌群的因素

肠道菌群的类型和数量表现出广泛的个体差异性，许多宿主和细菌相关因素会影响细菌在人体肠道不同部位的定植。宿主因素包括宿主的年龄、遗传背景、总体健康状况、饮食因素、药物使用、肠道蠕动、肠道转运时间、黏液分泌等等；微生物因素包括营养物质的可利用性、细菌合作或拮抗以及细菌粘附。肠道的每个部分都有自己独特的微生物群落。

宿主的饮食对肠道菌群的发育至关重要，因为碳水化合物发酵是其核心功能之一。小肠的微生物群落能够迅速适应肠道内不同的营养物质，并能迅速代谢简单的碳水化合物。另一方面，结肠菌群可以降解复杂的碳水化合物。高脂肪饮食会刺激梭状芽胞杆菌的增殖，抑制双歧杆菌和拟杆菌的增殖。饮食改变会在两天内迅速改变结肠菌群，并产生长期变化。

分娩类型可以影响生命早期的肠道菌群，然而，这种影响可能会因产时使用抗生素而有所不同。顺产的婴儿肠道菌群表现为双歧杆菌的富集，而肠球菌和克雷伯氏菌的减少。在出生后的第一年，剖腹产出生的婴儿肠道菌群表现为不稳定，克雷伯氏菌和肠球菌等致病菌占优势，而有益的双歧杆菌获得延迟。

母乳喂养或配方奶喂养也会显著影响肠道菌群。纯母乳喂养的婴儿的微生物多样性较低，以双歧杆菌为主，而配方奶粉喂养的婴儿肠道菌群更多样化，与年龄较大的儿童一样。双歧杆菌占优势会显著影响免疫系统的成熟和发育，这可能有助于降低儿童感染的发生率。

肠道菌群在人类一生中以可预测的模式发展，从新生儿模式到三岁时达到成人模式，变化很快。然后，肠道菌群进入一个稳定的阶段，直到中年，在成年后期加速变化，这些变化可能与衰老本身、潜在疾病和药物使用有关。同时，肠道菌群模式的变化也可以预测寿命的减少。 质子泵抑制剂的使用与细菌丰富度下降和不健康的肠道细菌占优势相关，这容易导致艰难梭菌肠道感染。抗生素通过减少物种多样性，改变代谢活性，并促进抗生素耐药微生物菌株的生长，从而对肠道菌群产生负面影响，从而导致抗生素相关性腹泻和复发性艰难梭菌感染。

微生物群落中微生物之间会互相合作，比如，拟杆菌是人类肠道中主要的革兰氏阴性菌，其中卵形拟杆菌和普通拟杆菌之间就存在着相互关系，卵形拟杆菌能够消化复合多糖菊粉，为其它拟杆菌提供能量和食物来源，包括普通拟杆菌。反过来，普通拟杆菌可以通过解毒一些抑制性物质和分泌促生长因子而使卵形拟杆菌受益。这种细菌合作对于稳定肠道生态系统至关重要。

细菌拮抗作用在微生物群落中也很常见，这会导致特定菌株的不同组成和相对丰度，它还有助于微生物群落的长期稳定。细菌粘附在肠道上皮表面会影响它们的停留时间，从而极大地影响肠道菌群与其宿主之间的相互作用。某些细菌的这种粘附能力有助于其在肠道内的短暂定植，并有助于增强其免疫调节作用，增强肠道屏障和代谢功能。

肠-菌轴

肠道菌群被认为是人体的一个隐形的器官，在各种身体功能中至关重要。肠道、菌群和其它身体系统之间存在双向的相互关系，形成不同的系统轴，比如脑-肠-菌轴、肝-肠-菌轴、皮-肠-菌轴、肾-肠-菌轴、肺-肠-菌轴。

脑-肠-菌轴

大脑和肠道通过中枢和肠道神经系统相互作用。大脑通过多种机制与肠道相连，包括神经、免疫和内分泌途径，这些途径可能涉及肠道菌群到大脑的信号传导，而大脑反过来也可以改变肠道菌群的组成。

大脑通过神经递质（比如5-羟色胺和多巴胺）、神经肌肉对肠蠕动的控制、应激诱导的皮质醇分泌和刺激粘液分泌，来控制肠道和肠道菌群。另一方面，肠道可以通过迷走神经激活、神经肽和神经递质（比如瘦素和5-羟色胺）、分泌型IgA的免疫信号、黏膜屏障完整性信号以及丁酸等短链脂肪酸来影响大脑。

另外，肠道菌群可以通过多种不同的机制影响大脑。某些乳酸杆菌和双歧杆菌可以产生γ-氨基丁酸（GABA），这是主要的大脑抑制性神经递质；其它一些种类的细菌，比如肠球菌、埃希氏菌和某些念珠菌菌株也能产生5-羟色胺；一些芽孢杆可以产生多巴胺。细菌还可以通过制造短链脂肪酸，刺激交感神经系统，诱导黏膜5-羟色胺释放，影响大脑的记忆和学习过程。

肝-肠-菌轴

肝-肠-菌轴是肝脏和肠道以及肠道菌群之间的双向关系。肠道来源的产物通过门静脉直接运送到肝脏，肝脏制造胆汁和抗体，再被运送回肠道。肠道菌群对于维持肝-肠-菌轴的免疫稳态至关重要。微生物代谢物，比如短链脂肪酸、三甲胺、次级胆汁酸和乙醇，可能在非酒精性脂肪肝的发病机制中发挥作用。

另一方面，肝硬化会诱导肠道菌群的剧烈变化以及肠道上皮、血管和免疫屏障的损伤。肠道菌群结构的改变可以激活黏膜免疫反应，引发内环境稳态失衡。这种不平衡会导致细菌易位和免疫细胞迁移到肝脏，诱导炎症介导的肝损伤和肿瘤发生。

心-肠-菌轴

心-肠-菌轴是相对较新的描述，因为肠道菌群会影响心血管状态，反之亦然。肠道菌群失调与全身性炎症状态有关，会增加肥胖和2型糖尿病的风险，这是重要的心血管危险因素，特别是动脉粥样硬化和心力衰竭。

另一方面，大多数心血管疾病的危险因素，比如衰老、饮食模式、肥胖和久坐不动的生活方式，都可能导致肠道菌群失调。菌群失调还会增加肠道通透性和细菌易位，这些也都是心血管疾病的危险因素。同时，充血性心力衰竭会损害肠道微循环，加重肠漏，引起更多细菌易位，加重心力衰竭，形成恶性循环。

肾-肠-菌轴

肠道菌群在包括高血压和慢性肾脏疾病在内的各种疾病中起着关键作用。肠道菌群与神经系统、内分泌系统和免疫系统相联系，控制宿主的体内平衡，包括血压和肾功能。

肠道微生物产生的短链脂肪酸可以通过多种机制影响肾脏功能，包括免疫系统改变以及与肾同源受体和转运体的相互作用。

另一方面，肾损伤会导致尿毒症毒素在肠道内积聚，增加肠道通透性，引起全身性炎症反应。尿毒症也会增加细菌易位，并通过降低T细胞和B细胞的反应以及降低T细胞和B细胞的记忆而损害免疫力。尿毒症中氮废物的增加也会促进蛋白分解细菌的过度生长。

肺-肠-菌轴

尽管肠道和肺在解剖学上有明显的区别，但最近的证据表明，肠道和肺部菌群相互影响，显著影响呼吸系统疾病。肺部菌群要比肠道菌群少得多，其组成取决于口咽部和上呼吸道吸入微生物的定植、宿主通过咳嗽和黏液纤毛消除微生物的能力、与宿主免疫系统的相互作用，以及控制微生物生长的局部环境，比如氧浓度和局部pH值。肺-肠-菌轴也可能通过肠道菌群的局部或全身免疫影响，特别是对肺免疫系统的影响，参与宿主的免疫调节。

皮-肠-菌轴

皮肤和肠道都起着至关重要的免疫和神经内分泌作用，在功能上具有独特的相关性。肠道菌群通过皮-肠-菌轴影响皮肤菌群，肠道细菌发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸在皮肤菌群组成和免疫防御机制中具有重要作用。丙酸对社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有强大的抗菌作用。肠道菌群也通过调节先天和适应性免疫来帮助皮肤恢复和再生。它通过调节T细胞分化以响应不同的免疫刺激，来增强皮肤屏障功能。一些环境因素，比如饮食和心理压力，也可以影响肠道菌群，直接或间接影响皮肤健康。

常见儿科疾病的肠道菌群

1、肠道菌群与儿童神经发育

肠道菌群对儿童的身心发育有相当大的影响。在整个围产期，人类大脑的发育速度很快，这与母婴菌群的显著变化相匹配。肠道菌群通过影响神经递质的合成，包括γ-氨基丁酸、5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺，在大脑发育过程中发挥重要作用。

5-羟色胺对大脑发育至关重要，大脑5-羟色胺的减少会损害突触发生和大脑连接，导致长期的神经发育障碍。人体大约95%的5-羟色胺是由肠道菌群合成的，影响我们的情绪和胃肠道活动。益生菌在缓解抑郁和焦虑等许多神经精神疾病表现方面的有益作用，在一定程度上与它们产生5-羟色胺的能力有关。

短链脂肪酸是结肠细菌发酵作用的产物，可调节小胶质细胞的稳态。短链脂肪酸可显著影响出生后大脑的早期发育。两项有趣的研究表明，肠道菌群对维持健康的小胶质细胞功能至关重要，对预防神经发育和神经退行性疾病至关重要。有研究发现，一岁时肠道菌群中拟杆菌比例较高的男孩，以后的认知功能和语言技能也较高。他们还观察到，在同一年龄，女孩的认知和语言得分比男孩高，而女孩体内的拟杆菌比例也高于男孩。他们认为认知功能的增强与拟杆菌门细菌产生的鞘磷脂有关，这是大脑结构和功能的基本基质。那些增加肠道中拟杆菌的因素，比如正常的阴道分娩、母乳喂养、高膳食纤维饮食、接触宠物以及户外活动，都会对儿童的认知功能产生积极的影响。

肠道菌群可以通过肠脑之间的体液和神经通路影响大脑生理和行为，因此肠道菌群在许多神经精神疾病中起着至关重要的作用。

自闭症

自闭症是一种多因素的复杂疾病，肠道菌群就在其中发挥重要作用。自闭症儿童的肠道菌群与健康儿童明显不同，这种菌群失调与细胞因子的数量和色氨酸稳态有关。肠道菌群的影响不仅限于儿童的肠道，还与母亲的肠道菌群有关。与健康儿童的母亲相比，自闭症儿童的母亲的肠道菌群组成也存在显著差异，她们比健康儿童的母亲有更多的变形菌、不动杆菌和莫拉菌等。退行性自闭症儿童的粪便中梭菌和不产孢子的厌氧菌及微需氧菌的数量较多，而正常发育儿童则不存在这些细菌，这可能与频繁使用抗生素有关，破坏了肠道菌群，导致这些促进自闭症的细菌物种的更多定植。调节肠道菌群是自闭症治疗的新方向。

癫痫

癫痫是一种常见的儿童疾病，它与肠道菌群之间也存在关联。一项研究发现，40名儿童在轻度胃肠炎后出现良性婴儿惊厥，将肠道菌群的变化与癫痫发生联系起来。通过比较特发性局灶性癫痫患者与健康对照的肠道菌群组成发现，癫痫患者中梭杆菌大大增加。因此，肠道菌群失调可能与某些形式的癫痫有关。

同时，一些抗惊厥药可被肠道菌群代谢，影响其疗效。例如，肠道菌群可将唑尼沙胺代谢为无活性的形式。此外，生酮饮食常被用于治疗儿童难治性癫痫，它的抗癫痫作用也与生酮饮食诱导的癫痫患者肠道菌群组成和功能的变化有关。饮食和肠道菌群的抗癫痫保护作用与海马γ-氨基丁酸含量的升高有关。益生菌补充剂可以提供额外的好处，以对抗癫痫，特别是难治性癫痫。有研究人员给难治性癫痫患者提供益生菌4个月，患者的癫痫发作频率显著降低，生活质量得到改善。因此，通过改善肠道菌群对难治性癫痫具有有益作用。

2、肠道菌群与儿童身体发育和营养

肠道菌群的发育通常与孩子的生长密切相关。产前微生物群落会影响胎儿及产后发育，母体菌群是宫内生长的关键因素。一项令人兴奋的研究表明，母体肠道菌群与新生儿人体测量学相关，在男性新生儿中，头围和体重与爱格士氏菌和副拟杆菌呈负相关，在女性新生儿中，链球菌的高比例与低人体测量值相关。出生体重极低且宫外生长受限的新生儿肠道菌群中变形菌属占优势。肠道菌群通过影响下丘脑-垂体-生长轴影响生长激素和胰岛素样生长因子1的产生和调节，从而影响生长。

肠道菌群的延迟成熟和定植可能是由于潜在的食物不安全、营养不良和感染造成的，并可能对儿童的营养状况产生负面影响。营养不良相关的肠道菌群失调始于双歧杆菌的减少，随后是潜在致病微生物的定植，包括大肠杆菌、死亡梭杆菌和链球菌等，这会导致腹泻和必需营养素吸收不良。肠道菌群失调可能导致全身性炎症状态和肠病，这可能导致生长迟缓。肠道微生物的这些变化在生命最初的1000天内的影响非常显著。

肠道菌群失调或许可以解释，为什么营养不良的儿童在服用营养丰富的补充剂后体重有所增加，而且长得更好，但营养充足的儿童可能达不到理想的体重。两岁以下儿童的肠道菌群比例和种类在有无营养不良的情况下存在显著差异。营养不良的儿童表现出肠道菌群的不成熟，这种营养不良引起的菌群失衡即使在纠正营养不良后也无法恢复。口服益生菌补充有益的肠道细菌或者通过移植健康儿童的粪便菌群可以恢复营养不良引起的菌群失调，让营养不良的儿童茁壮成长。益生菌补充剂也可以通过预防感染和微量营养素的缺乏来促进儿童的生长。 它们可以改善特定营养物质（比如维生素B12、钙和锌）的吸收，并减少贫血的可能性。

营养不良的原因也会影响肠道菌群的组成。例如，儿童中重度腹泻会降低细菌多样性，改变肠道菌群组成。腹泻还会影响体重、身高和儿童的智力发育，尤其是2岁以下儿童的腹泻。 腹泻引起的肠道菌群变化会增加持续性腹泻的风险，这会导致生长迟缓，并降低受影响儿童的智力。通过补充益生菌和益生元来恢复肠道菌群的干预措施可以帮助对抗腹泻和由此导致的营养不良的风险。

同时，肠道菌群的亚临床变化可能导致发育迟缓，即使在没有明显的临床感染（比如腹泻）的情况下。例如，卫生条件差可能导致持续暴露于环境病原体，这会导致肠道菌群结构和功能发生亚临床改变，引发一种称为环境性肠功能障碍的疾病，这种疾病会诱导细胞介导的炎症，最终导致发育迟缓。

3、童年肥胖

肠道菌群与肥胖之间的联系在成年人中很明显，但在儿童中尚未得到很好的证明。肥胖与肠道菌群的改变有关，其特征是厚壁菌门丰度升高和拟杆菌门丰度降低，这种相关性被认为是通过肠道菌群对人体代谢和免疫状态的强大影响。肠道菌群的发酵产物短链脂肪酸在肥胖儿童中含量较高，这加强了肠道菌群与肥胖发生之间的关系。婴儿期肠道菌群的成熟模式会影响儿童后期超重和肥胖的相对几率。

怀孕和哺乳期间的母体菌群也会显著影响新生儿肠道菌群。在婴儿早期存在拟杆菌或其近亲以及双歧杆菌的丰度相对较低与儿童超重和肥胖有关。7岁时拥有正常BMI的儿童在出生后第一年肠道中双歧杆菌的数量要多于BMI高的儿童。

肠道菌群可以通过其在代谢调节、食物可利用性和消化中的作用来改变肥胖。肠道菌群对大脑、肝脏和脂肪组织也都有影响，这可能与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和相关心血管疾病有关。肠道菌群也可能通过肠肽信号影响食物摄入和饱腹感。

肠道菌群可以改变能量调节和全身性炎症，这是肥胖发生的两个关键。肠道菌群的早期调节和恢复可能可以抵消日益增加的儿童代谢紊乱，包括超重和肥胖。益生菌对葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和炎症标志物都具有有益作用。产前补充特定益生菌菌株可以降低妊娠糖尿病的风险，从而降低出生时巨大儿的风险，其效果可持续至出生后6个月。

4、肠道菌群与婴儿期和儿童期功能性胃肠道疾病

肠道菌群可以通过直接调节中枢和外周神经系统的神经元兴奋性和神经炎症，来调节各种类型的慢性疼痛。大量研究报道了人类肠道菌群与功能性胃肠疾病的发生之间的密切联系，特别是婴儿腹绞痛、功能性便秘和肠易激综合征。益生菌可以诱导肠道菌群多样性，对定植抵抗、肠道上皮屏障完整性、先天和适应性免疫反应以及内脏痛觉过敏均有显著影响，可以帮助多种功能性胃肠道疾病。

婴儿腹绞痛

大约20%的婴儿会出现婴儿腹绞痛，表现为无明显原因的长时间哭闹。婴儿腹绞痛的确切病因尚不清楚，胃肠道、社会心理和神经发育因素都被认为在其中发挥作用。

一些研究探讨了肠道菌群在婴儿绞痛中的作用，婴儿腹绞痛的肠道菌群失调表现为变形杆菌的丰度增加，乳杆菌和双歧杆菌的丰度减少，肠道细菌多样性降低。

荟萃分析显示，益生菌罗伊氏乳杆菌DSM17938是治疗母乳喂养婴儿腹绞痛的有效药物，它对配方奶喂养的婴儿是否有益还需要进一步研究。罗伊氏乳杆菌DSM17938对母乳喂养婴儿的独特作用可能与母乳的独特结构有关，也可能与母乳中的母乳低聚糖的直接作用有关。益生菌可能是通过改变结肠内在感觉神经元的活性，同时改善肠道蠕动，来发挥作用的。

功能性腹痛

大约三分之一的学龄儿童每周都可能有腹痛，这导致其中约20%的儿童缺课和减少社交活动。在儿童中，功能性腹痛被定义为持续两个月或更长时间而无明显器质性原因的腹痛。尽管功能性腹痛的发病率很高，但确切的发病机制尚不明确。然而，有许多风险因素会增加功能性腹痛的发生率，包括冬季、睡眠、学校压力和饮食等。

许多研究将肠道菌群失调与功能性腹痛（比如肠易激综合征）联系起来，研究表明，肠易激综合征患儿中普氏菌、韦荣球菌和副生孢杆菌的丰度较高，而疣微菌和双歧杆菌的数量较少。

使用益生菌可能会改变肠道菌群组成并减少炎症，它还可以促进肠道的生理机能，改善功能性症状。一些益生菌可能通过改变水和电解质的分泌和吸收、改变平滑肌细胞收缩、增加乳酸和短链脂肪酸的产生以及降低肠腔内pH值，从而影响结肠蠕动。

功能性便秘

功能性便秘是一种常见的儿童疾病，其特征是肠道蠕动减少和/或无器质性原因的硬便。功能性便秘影响全球约18%的婴儿和3%的儿童和青少年，对儿童和家庭的生活质量有相当大的影响。功能性便秘的病理生理是多因素的，胃肠动力异常、心理因素和肠道菌群之间存在复杂的相互作用。肠道菌群紊乱可能促进儿童功能性便秘的发生并影响其结局。益生菌可以改善肠道转运时间和排便次数。

5、肠道菌群与婴儿期和儿童期胃肠道疾病

坏死性小肠结肠炎

坏死性小肠结肠炎是一种严重危及新生儿生命的疾病，尤其是早产儿。早产儿有着许多改变婴儿菌群的危险因素，包括分娩方式、产妇菌群多样性、喂养方式、抗生素使用、新生儿重症监护病房中致病菌的环境暴露等等。早产儿的肠道菌群失调和微生物多样性低，与坏死性小肠结肠炎的高风险及其并发症的发生率增加显著相关，从而导致晚发性败血症的发生。菌群多样性低也可能引起致病菌过度生长，这是促进坏死性小肠结肠炎发生的重要危险因素。研究发现，合适柠檬酸杆菌和/或肺炎克雷伯氏菌的高丰度、菌群多样性降低、乳酸杆菌丰度减少以及生命最初几天菌群结构的改变与早产儿坏死性小肠结肠炎风险相关。

口服益生菌可以显著降低坏死性小肠结肠炎的发生率。然而，由于早产儿的免疫系统尚不成熟，益生菌也可能容易受到伤害，因此其安全性仍有待证实。补充益生菌可以通过增强粘膜屏障功能以及竞争性地抑制致病菌，从而帮助恢复正常的菌群。它还可以诱导粘膜信号通路的抗炎作用。益生菌也会上调肠道细胞保护基因的表达，下调促炎基因的表达。它们还能促进丁酸和其它短链脂肪酸的产生，以滋养结肠细胞。有些益生菌可以降低肠道内的pH值和氧张力，从而抑制致病菌，尤其是肠杆菌科细菌的生长。其它益生菌可以通过平衡Th1:Th2比例，来支持肠道屏障和功能的成熟，调节细胞免疫。

幽门螺旋杆菌感染

幽门螺旋杆菌是一种有鞭毛的，螺旋状的革兰氏阴性杆菌，定植于人类胃黏膜，可引起胃黏膜炎症反应、胃和/或十二指肠溃疡、肠化生，甚至胃癌。儿童幽门螺旋杆菌感染在发生率、并发症发生率、诊断难度以及较高的抗生素耐药率等方面与成人不同。

与未感染的儿童相比，幽门螺旋杆菌感染会增加肠道定植普氏菌属、梭菌属、变形菌门和厚壁菌门细菌的风险。这些与幽门螺旋杆菌感染相关的肠道菌群变化可能与慢性胃肠道疾病和耐药性的发生有关。

补充益生菌可以改善感染状况，但不足以根除幽门螺旋杆菌感染。与不使用益生菌治疗相比，在传统三联疗法中添加益生菌可以大大增加幽门螺旋杆菌成功根除的机会，并减少了治疗相关的副作用。

乳糜泻

乳糜泻是对饮食中的麸质不耐受而导致的一种慢性自身免疫性炎症性疾病，主要影响小肠。许多危险因素会增加乳糜泻的风险，包括乳糜泻或疱疹样皮炎家族史、剖腹产、1型糖尿病、染色体异常（唐氏综合征或特纳综合征）、阿狄森氏病，以及自身免疫性甲状腺炎等其它自身免疫性疾病的存在。

通过IgA分泌的粘膜免疫反应是负责中和有害抗原和病原体的第一道防线之一，而乳糜泻患者有IgA包裹的粪便细菌水平明显低于健康对照。与健康对照相比，乳糜泻患者的革兰氏阳性/革兰氏阴性细菌比例显著降低。此外，他们的双歧杆菌、溶组织梭菌和普氏栖粪杆菌的丰度较低，而拟杆菌-普氏菌群的丰度更高，但是拟杆菌-普氏菌群的IgA包裹明显减少。

肠道菌群失调可能通过直接影响黏膜免疫反应或增加对麸质的炎症反应，增加乳糜泻的发生风险。在乳糜泻发作期间，肠道组织中连蛋白的表达增加，它可以通过降低粘膜上皮细胞间的紧密连接而增加肠道通透性。

乳糜泻患者通常需要采取无麸质饮食，这会进一步导致肠道菌群失调，表现为有益菌的数量减少，特别是双歧杆菌和乳杆菌，同时增加革兰氏阴性菌的丰度，比如拟杆菌和大肠杆菌。这通常是由于无麸质饮食也会去除一些关键的膳食碳水化合物，它们是有益细菌主要的能量来源。

尽管无麸质饮食是治疗乳糜泻唯一可行的方法，但它的依从性很复杂，因此，对替代疗法有强烈的需求。益生菌可以通过多种不同的机制为乳糜泻患者提供支持，包括改善肠道屏障功能、调节炎症、降解麸质、裂解富含脯氨酸/谷氨酰胺的麸质蛋白肽以及降低麸质的浓度和毒性等。使用富含乳酸杆菌的益生菌可以将麸质蛋白切成更小的部分，从而减轻意外或污染的麸质暴露的影响，不会引发免疫反应或损害患者。

炎症性肠病

炎症性肠病是一组慢性、复发性的胃肠道炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。约25%的患者在20岁前发病，18%的患者在10岁前发病，4%的患者在5岁前发病，这一比例仍在上升。溃疡性结肠炎主要损害结肠和直肠，而克罗恩病可以损害从口腔到肛门之间的任意胃肠道部位，它们都会影响我们的结肠，那里有大量的细菌定植。

在正常情况下，肠道细菌不能侵入肠粘膜屏障。即使成功通过，它也会被黏膜巨噬细胞迅速吞噬和清除。在特殊情况下，这些细菌可以穿过粘膜屏障，诱发炎症级联反应。炎症性肠病患者的肠道菌群组成与健康对照明显不同，有益微生物的丰度下降，而一些致病菌的数量增加，甚至占据优势，从而导致菌群多样性下降。肠道菌群失调加上先天免疫缺陷以及吞噬功能受损导致的细菌杀伤能力下降，粘膜IgA和防御素减少等等，会启动炎症性肠病的发病过程。

小儿炎症性肠病的治疗是儿科医生面临的基本挑战之一，经常出现治疗失败和许多治疗相关的副作用。调节肠道菌群是一种极具前景的方法，补充益生菌可以通过抑制致病菌过度生长、分解致病菌抗原、分泌抗菌物质、增加黏膜IgA等方式，来恢复肠道菌群的代谢活性和改变肠道菌群的组成。益生菌还有助于改善黏膜屏障功能，稳定肠道通透性，恢复肠道黏膜完整性。它们还能调节肠道上皮和黏膜细胞的免疫反应，减少促炎因子的产生。

有研究表明，布拉酵母菌有助于维持克罗恩病患者的缓解，改善肠道通透性；大肠杆菌Nissle1917、短双歧杆菌、两歧双歧杆菌和嗜酸乳杆菌在维持溃疡性结肠炎患者的缓解方面具有良好的效果，与标准的美萨拉嗪治疗同样有效，但具有较高的安全性和耐受性。

6、肠道菌群与婴幼儿呼吸系统疾病

胃肠道菌群在未来的肺部发育和未来的健康状况中起着至关重要的作用。围产期抗生素的使用会对常驻肠道菌群产生高度选择性的改变，导致对肺部炎症性疾病的易感性发生改变。

儿童新冠感染

新冠病毒曾对我们的健康造成了巨大的威胁，它虽然主要是一种呼吸道疾病，其实胃肠道也是一个重要的目标，特别是儿童。该病毒可主动感染胃肠道细胞并在小肠和大肠上皮内复制，刺激宿主产生过度的免疫反应。

血管紧张素转换酶-2（ACE2）受体是病毒进入宿主细胞的重要受体，与新冠病毒的S蛋白相互作用，它在食道上部和从回肠到结肠的吸收性肠道细胞中高度表达。这种相互作用会诱导炎症性级联状态，最终导致菌群失调和肠漏。ACE2在整个肠道中的表达程度是加重或减轻肠道菌群失调和肠漏的重要因素。

同时，新冠感染会引起大量浆细胞和淋巴细胞浸润。它可能引起间质水肿和肠血屏障的恶化，导致内毒素、病毒、细菌和微生物代谢物进入体循环，损害宿主对新冠感染的反应，引起多系统功能障碍甚至感染性休克。

由此产生的肠道菌群失调在新冠病毒从体内清除后会持续很长时间。糖尿病、高血压等并发症以及抗生素、抗病毒、抗真菌药物和类固醇类药物的使用会增加肠道菌群失调的严重程度。 肠道菌群多样性和肠道有益菌占优势可以决定新冠感染的过程，恢复肠道菌群的多样性有助于改善疾病的严重程度。

特定益生菌和益生元可以改善肠道菌群失调，特别是对出现腹泻等胃肠道症状的患者，从而改善这些患者的整体免疫反应。益生菌可以产生生物活性肽，通过阻断ACE受体的活性位点抑制ACE受体，阻止新冠病毒进入攻击肠细胞。

囊性纤维化

囊性纤维化是一种遗传性全身性疾病，会对肺部、消化系统和其它身体器官造成严重损伤，甚至可能导致死亡。肠道菌群与囊性纤维化的关系是双向的。由于囊性纤维化导致肠道和呼吸道微环境的改变，会导致肠道和呼吸道菌群的异常定植。纯合子囊性纤维化与肠道菌群的更显著变化和疾病的严重程度有关。由于肠道和呼吸道菌群之间的动态相互作用，与囊性纤维化相关的肠道菌群改变也会导致呼吸道菌群的变化。

另一方面，肠道菌群可能会影响疾病的严重程度和进程，我们可以通过补充益生菌和益生元来恢复患者的肠道菌群，益生菌发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸，比如丁酸，可以改善患者的肠道和全身炎症、能量摄入、营养状况和呼吸功能。口服益生菌，特别是含鼠李糖乳杆菌和罗伊氏乳杆菌的益生菌，可以减轻伴有轻度至中度肺部疾病的囊性纤维化儿童的炎症，改善其体重，减少肺部恶化和上呼吸道感染，改善肺功能。这些作用与益生菌的抗炎和免疫调节特性及其对肠道屏障的影响有关。

过敏性鼻炎

儿童过敏性鼻炎对儿童健康有重大影响，严重影响生活质量和学习表现。它可能发展为哮喘或使现有哮喘的控制更加复杂化。导致微生物多样性减少的许多因素与过敏性鼻炎以及特应性皮炎和哮喘等其它特应性疾病的风险增加有关。

出生后1个月和12个月的早期肠道菌群的多样性与变应性致敏、外周血嗜酸性粒细胞增多和过敏性鼻炎的风险增加呈负相关。由于肠道菌群在生命的第一年内会不断的发育成熟，因此在此期间非常容易受到破坏。早期使用抗生素会改变肠道菌群的组成，引发肠道菌群失调，从而对肠道菌群产生显著的不良影响，增加儿童过敏性疾病的风险。

支气管哮喘

哮喘是一种常见的儿童疾病，全世界有3亿多儿童和成人患有哮喘。哮喘的发生是多因素的，受环境和其它外源性因素以及遗传易感性的影响。肺部菌群的塑造，特别是在出生时和生命早期，在哮喘的发生中起着至关重要的作用。存在哮喘风险的儿童中罗斯氏菌、韦荣球菌、毛螺菌和栖粪杆菌等细菌的相对丰度显著下降，这会降低粪便中乙酸的水平，从而引起肠肝代谢物的失调。

另一方面，在生命早期，肠道菌群中较丰富的长双歧杆菌等有益菌和较少的脆弱拟杆菌可以降低哮喘的风险。口服益生菌或益生元可以直接或间接地改变呼吸道菌群。益生菌可能产生局部效应，比如降低黏膜通透性，从而降低全身抗原的渗漏，增加局部IgA的产生，并诱导耐受性。补充益生菌可以恢复呼吸道菌群，促进健康菌群的形成，从而改变肺部疾病的病程。

7、肠道菌群与婴幼儿皮肤病

特应性皮炎

特应性皮炎是儿童中一种常见的慢性、复发性炎症性皮肤病，影响全球约20%的儿童，并且呈上升趋势，特别是在发达国家。皮肤菌群可以反映一个人的整体健康状况。

皮肤和肠道菌群组成的改变可以引发多种疾病，包括过敏性皮肤病。过敏性皮肤病患儿的皮肤菌群明显失调，微生物多样性减少，致病性金黄色葡萄球菌和马拉色菌更为丰富。肠道中艰难梭菌的存在和乳酸杆菌丰度的降低与儿童特应性皮炎有关。

表皮葡萄球菌、科氏葡萄球菌、革兰氏阴性的黏液玫瑰单胞菌和丙酸杆菌等抑制金黄色葡萄球菌的菌株可作为特应性皮炎患儿潜在的益生菌。有研究表明，在10名成人和5名儿童特应性皮炎患者的皮肤上局部应用黏液玫瑰单胞菌，可显著改善特应性皮炎的严重程度，减少局部类固醇激素的需求，减少金黄色葡萄球菌负担，而且无不良事件或治疗并发症。益生菌可通过调节T细胞免疫反应和改善Th1/Th2比值减轻炎症反应，减轻特应性皮炎的严重程度和进展。

牛皮癣

牛皮癣是一种复杂的、免疫介导的慢性炎症性疾病，其特征是角化细胞过度增生。与特应性皮炎不同，牛皮癣患者具有更多的细菌多样性和异质性，与健康对照相比，金黄色葡萄球菌增加，表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌减少，菌群稳定性降低。金黄色葡萄球菌在皮肤上的定植会引发Th17诱导的炎症，损害群落稳定性，导致致病菌积累。与对照组相比，牛皮癣患者肢体皮肤上葡萄球菌和丙酸杆菌的比例显著降低，躯干皮肤中变形菌的比例显著增加。

肠道菌群失调在牛皮癣中也起着重要作用。与健康儿童相比，牛皮癣患者肠道双歧杆菌和厚壁菌门细菌减少，而拟杆菌门细菌增加。这种肠道菌群失调也与疾病的严重程度相关。益生菌可以通过恢复肠道菌群，改变免疫反应，而在牛皮癣的治疗发挥作用。益生菌也可能通过其对皮肤的免疫调节作用发挥作用，并通过减少细菌负荷和恢复皮肤菌群来修复皮肤屏障。

8、肠道菌群和免疫紊乱

适应性免疫和肠道菌群之间也有着密切的关系。系统性红斑狼疮是一种影响结缔组织的慢性系统性自身免疫性疾病，其发病是遗传和环境因素相互作用的结果。肠道菌群失调在许多自身免疫性疾病中发挥作用，包括系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。将未经治疗的活动期的系统性红斑狼疮患者的粪便菌群移植到无菌小鼠肠道中，无菌小鼠会出现一系列狼疮样表型和特征，因此，异常的肠道菌群可以促进系统性红斑狼疮的发生。

另一方面，发酵乳杆菌可以通过改善肠道屏障完整性，改善系统性红斑狼疮雌性小鼠模型的疾病活动性和心血管并发症，也可以预防系统性红斑狼疮雌性小鼠的肾脏损伤。长期使用益生菌可以帮助改善肠道菌群，以减少抗体的产生和减弱炎症反应，从而减轻系统性红斑狼疮的严重程度，改善系统性红斑狼疮的体征和表现。

肠道菌群失调也是少年特发性关节炎的潜在致病因素。利用分节丝状菌可以诱导小鼠自身免疫性关节炎，说明菌群在自身免疫性关节炎发生中的作用。另一方面，大约三分之二的脊柱关节炎儿童存在一定程度的肠道炎症，他们的肠道菌群与健康对照明显不同。

9、肠道菌群与牙科疾病

龋齿是一种常见的儿科疾病。研究发现，龈上牙菌斑的菌群组成在不同牙齿表面和不同龋病活动的儿童中有很大差异。活动性龋齿患儿的产黑色素普雷沃氏菌、沙氏纤毛菌、 殊异韦荣球菌和变异链球菌的丰度明显较高；相比之下，无活动性龋齿的儿童具有显著较高的奇异劳特罗普氏菌、坚硬棒杆菌、马氏棒杆菌和长奈瑟氏球菌丰度。严重龋齿的儿童与无龋齿的儿童也存在明显不同的菌群。益生菌可能有助于抑制或治疗龋齿、牙周炎或牙龈炎。某些益生菌菌株具有抑制特定菌株生长的能力，特别是致龋的细菌菌株和酵母菌。

乳酸杆菌对口腔链球菌的生长具有强烈的抑制作用。鼠李糖乳杆菌可能通过减少变形链球菌的葡聚糖产生来抑制口腔生物膜的形成。

10、肠道菌群与心脏疾病

最近的证据表明，肠道菌群组成和功能的改变可以加速心血管疾病的发展。肠道菌群在诱导炎症和免疫反应方面具有至关重要的作用，这可能将肠道菌群与心力衰竭联系起来。慢性心力衰竭患者肠道菌群中弯曲杆菌、志贺氏菌等致病菌较多，念珠菌也较多。这些致病菌的比例与心力衰竭的严重程度呈正相关。在相当一部分充血性心力衰竭或右侧心力衰竭患者中观察到了肠道通透性的增加，这也是慢性心力衰竭患者血清内毒素水平升高的原因。心力衰竭患者的心输出量减少和全身充血会导致肠黏膜缺血和/或水肿，从而增加细菌易位和血液内毒素水平增加，从而促进心力衰竭患者的潜在炎症。心力衰竭时，肠道菌群多样性下降，致病菌的比例增加，比如志贺氏菌、弯曲杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌、沙门氏菌和念珠菌。

某些益生菌菌株可能对心血管健康具有显著的有益作用，这些影响是针对特定的心血管风险因素。例如，鼠李糖乳杆菌可以显著降低体重，而嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和两歧双歧杆菌可以显著降低II型糖尿病患者38%的血糖水平。同时，嗜酸乳杆菌和乳酸双歧杆菌可显著降低空腹血糖、糖化血红蛋白和丙二醛，提高红细胞谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性，改善总抗氧化状态。嗜酸乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和长双歧杆菌可以改善血脂异常，提高高密度脂蛋白胆固醇水平，降低低密度脂蛋白与高密度脂蛋白胆固醇的比值。嗜热链球菌可显著降低收缩压。

益生菌可能在治疗心力衰竭中发挥作用，特别是双歧杆菌和乳酸杆菌，因为它们可以减少炎症、修复和保护肠黏膜屏障并改善其功能。在冠状动脉闭塞引起的心肌梗死患者中，补充含有鼠李糖乳杆菌的益生菌6周后，可显著改善左心室肥厚并增加其射血分数。动物实验也表明，益生菌可减少自发性高血压大鼠模型心肌细胞凋亡，减轻心室重构。给NYHA II级或III级、左室射血分数小于50%的心力衰竭门诊患者补充布拉酵母菌3个月，患者左心房直径明显减小，左室射血分数明显改善。患有心力衰竭的儿童可能有潜在的心脏疾病，增加了感染性心内膜炎的风险。这类患者使用益生菌并不完全安全，存在细菌易位的风险，可能发生败血症和感染性心内膜炎，还需要进一步的研究。

总结

我们的肠道中生活着数以万亿计的微生物，在肠道的发育、成熟和免疫系统分化中起着至关重要的作用。肠道菌群在儿童时期经历着持续不断的发育和成熟，出现任何异常都可能影响儿童的身心发育，导致一系列儿童疾病的发生，包括胃肠道疾病以及发生在肠道以外的许多疾病。

肠道菌群与身体不同部位相互作用，影响许多局部和全身性疾病的发病机制。在许多儿童疾病中经常发现有肠道菌群失调，比如自闭症、发育停滞、营养失调、乳糜泻、坏死性小肠结肠炎、幽门螺旋杆菌感染、儿童功能性胃肠道疾病、炎症性肠病和许多其它胃肠道疾病。在特应性皮炎、过敏性鼻炎和哮喘等过敏性疾病中也存在菌群失调。肠道菌群失调也会影响免疫疾病和心脏病的发生和进展。

维持孩子健康的肠道菌群发育对于孩子的身心健康至关重要。在生活水平日益提升的今天，父母们都希望能给孩子最好的成长环境，但是孩子需要的并不是吃最好的，穿最好的。现在的孩子面临着激烈的社会竞争，需要有一个健康的体魄，父母是孩子健康的第一责任人，我们在给孩子创造美好明天的同时，也一定要帮助孩子塑造一个健康的肠道菌群，这是孩子未来身心健康的一大基石，也将是给孩子一生的财富。

参考资料：Saeed NK, et al. Gut microbiota in various childhood disorders: Implication and indications. World J Gastroenterol 2022; 28(18): 1875-1901.