肠道菌群生态失调会引发自身免疫性疾病，扁桃体菌群也不例外

扁桃体是具有免疫功能的重要淋巴器官，它是免疫系统抵御吞咽或吸入外来病原体的第一道防线，因此，这个淋巴器官会经常充血。扁桃体表面有专门的抗原捕获细胞，称为微折细胞（M细胞），可吸收病原体产生的抗原。这些M细胞随后通知扁桃体中的B细胞和T细胞存在病原体，以刺激宿主免疫反应。此外，由于口咽部是饮食和呼吸的必经之路，因此扁桃体与肠道类似，也是微生物的家园。扁桃体菌群与粘膜的密切接触使它们能与免疫系统直接相互作用。

众所周知，肠道菌群与宿主健康息息相关。菌群生态失调已被确认与许多自身免疫性疾病的病理生理学有关，包括1型糖尿病、多发性硬化和类风湿性关节炎。因此，扁桃体菌群的生态失调也可能会导致局部免疫激活以诱导全身免疫反应。

近日，发表在《Advanced Science》上的一项新研究中，来自北京大学人民医院栗占国教授课题组与中国科学院微生物所研究员王军课题组合作发现类风湿关节炎患者扁桃体菌群的免疫调节作用。该研究为自身免疫病的治疗提供了新的治疗靶点及理论依据。

类风湿性关节炎（RA）是一种全身性自身免疫性疾病。在该疾病中，促炎性免疫细胞和由自身反应性抗体形成的免疫复合物会侵袭患者关节。此前已有多项炎症性关节炎动物模型的研究表明，除非引入特定细菌（如分节丝状菌、双歧乳杆菌或普氏杆菌），否则无菌或抗生素治疗的动物不会发生关节炎。这表明微生物在类风湿性关节炎的发病中发挥着不可或缺的作用。

临床研究也表明，类风湿性关节炎患者肠道、口腔和肺部等多处出现菌群失调。然而到目前为止，关于菌群与类风湿性关节炎发病机制之间的分子联系仍未被阐明。

该团队此前通过分析扁桃体菌群的代谢潜力，发现类风湿性关节炎患者扁桃体菌群衍生的羊毛硫抗生素的生物合成和转运存在缺陷。羊毛硫抗生素（lantibiotics）是一种多环抗菌肽，含有由细菌（包括链球菌和乳杆菌）产生的羊毛硫氨酸和/或β-甲基羊毛硫氨酸残基。由于它们能抑制临床上的重要病原体（包括多重耐药性葡萄球菌、链球菌、肠球菌和梭菌）的生长，因此是未来抗菌素最有希望的候选药物之一。

此外，由唾液链球菌产生的Salivaricins也是一种能抵御细菌、真菌或病毒等微生物入侵的抗菌肽。Salivaricins在新型抗菌疗法的开发中发挥了重要作用，也可以作为传统抗生素的替代品。

在这项新研究中，研究人员深入研究了Salivaricins的免疫调节作用。他们提取了类风湿性关节炎患者和正常人扁桃体菌群，通过宏基因组测序方法发现类风湿性关节炎患者的扁桃体菌群明显异常。来自唾液的Salivaricin的基因丰度显著减少，而外周血中促炎免疫细胞，如前体滤泡辅助性T细胞（pTfh） 、树突状细胞（DC）以及浆细胞的比例却明显增加。这意味着，扁桃体菌群的有益菌减少导致抗菌能力大幅降低，无法控制周边的炎症反应，从而造成感染或免疫反应的发生。

在进一步的体外细胞实验中，研究人员证实Salivaricin可以特异性抑制滤泡辅助性T（Tfh）细胞的分化和活化，而对外周血中促进炎症反应的细胞Th1，Th17和Treg（调节性T细胞）无明显影响。

此外，该研究还确定了Salivaricin通过与促炎细胞因子白细胞介素-6（IL-6）和IL-21受体结合阻断IL-6/IL-21- JAK-STAT3信号通路的激活，抑制自身免疫反应，以预防和治疗实验性关节炎。

总之，该研究揭示了Salivaricin在自身免疫性疾病中的免疫调节作用，证明其通过直接结合和抑制IL-6和IL-21受体来有益地调节宿主免疫。这项研究为自身免疫病的治疗提供了新的治疗靶点。

论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202202706