Cell：肠道菌群突变可延长动物寿命？

长寿是人类永恒的话题。阅遍世间繁华，没有人愿意轻易离开这个世界，这也催生了人类对于长寿的渴求。来自美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的王萌教授及其团队发现，想要长寿，得要伺候好肠道里的菌群。这项研究今日发表在了生物学顶级期刊《细胞》上。

    肠道菌群是近年来生物学领域的研究热点之一。在人体中，微生物细胞的数量是人体细胞数量的近10倍！科学家们也相信，这些微生物与人体共同形成了一个“生态系统”，微生物的一举一动，影响了人体代谢的方方面面。去年，美国微生物组计划启动。科学家们也希望借助对人体微生物更深入的研究，来了解它们如何影响了人类的健康。

    “科学界越来越清楚地认识到，人类的身体与体内数百万个微生物如何相互作用，会影响人类的认知、代谢、甚至是衰老，” 王萌教授说道：“在这项工作中，我们研究了微生物组的遗传组成是否会影响长寿。”

    这项研究中，科学家们使用了常见的模式生物——线虫。这类生物的生命周期只有短短数周，期间它们进食、成长、繁殖、衰老、最终死亡。较短的生命周期，使得研究人员能够很快地筛选出那些活得比较久的个体，寻找背后的生物学机制。

    这项实验的基本设计并不复杂：为了了解微生物中的那些基因可能会影响长寿，研究人员们建立了一个庞大的细菌突变库。在这个细菌突变库中，有着将近4000种不同的大肠杆菌，每一种大肠杆菌，都缺少一条特定基因。然后，研究人员们用这些大肠杆菌去喂食线虫，并统计这些线虫能活多久。那些活得较久的线虫所吞下的大肠杆菌，也许就藏有长寿的奥秘。

    在研究人员们测试的近4000条基因中，影响长寿的基因还不少！实验发现，有29条基因会让线虫的寿命显着延长。从功能上看，这些基因的作用五花八门。它们有的影响基因转录与蛋白翻译，有的参与了代谢，有的则影响了蛋白的折叠与降解。要明确它们如何影响了寿命，研究人员决定启动下一阶段的研究。

    先前有一些论文表明，线虫体内的IGF-1与TOR等信号通路会影响寿命。这些基因是否也会通过线虫体内的这些通路，让线虫活得更久呢？为了回答这个问题，研究人员进一步敲除了线虫体内这些通路的关键基因，然后再给它们投喂这29种带有基因突变的大肠杆菌，并观察它们的生长。实验发现，在敲除了线虫体内的关键基因后，不少大肠杆菌无法再延长线虫的生命。这些结果也暗示，大部分大肠杆菌的基因依旧需要通过已知的信号通路，来让线虫变得长寿。

    分析发现，大肠杆菌内的hns基因突变与lon基因突变似乎并不参与到已知能延长线虫寿命的信号通路中，这表明它们可能是通过一种未知的独特机制，使线虫延年益寿。更有意思的是，这两条基因有着类似的功能——调节一种多糖colanic acid（CA）的合成。在CA的生物合成过程中，RcsA起到了关键的激活作用，而hns编码的蛋白会抑制RcsA，lon编码的蛋白更是会对RcsA进行降解。因此，研究人员推断，这两条基因突变导致了CA水平的上升，而这又进一步促进了线虫的长寿。

    为了验证这个假设，研究人员们首先在大肠杆菌的培养基中测量了CA的水平，并确认在这两个基因突变后，大肠杆菌分泌了更多的CA。此外，研究人员在这两种大肠杆菌内，进一步敲除了RcsA基因，并发现线虫的寿命无法得到延长。这些结果强烈表明，正是CA这种多糖，延长了线虫的生命。

    当然，更直接的方法显然是让这些线虫吃下CA，并观察它们是不是能活更久。实验发现，在与普通细菌一通喂食后，纯化的CA的确延长了线虫的生命。这一效果甚至能跨物种存在。在果蝇实验中，CA同样延长了这些动物的生命。

    这是为什么呢？研究人员们同样在这篇论文中阐明了CA的工作机理。原来，CA能调节线粒体的活性，以及对未折叠蛋白的响应（UPR-mt）。线粒体是细胞中产生能量的关键。也许正是这些细胞“发电站”的顺畅工作，改善了细胞机能，从而影响了线虫的生命。

    “这些结果非常有趣，也从生物学的角度让我们更好地理解了宿主与微生物之间的交流，”王萌博士评论说：“我们目前认为，线粒体是在数百万年前进入原始细胞的细菌演化而来。我们的研究表明，现代的细菌依然可以和这些细胞中的线粒体进行沟通交流。我们认为这类沟通非常重要。完全了解微生物与线粒体之间的沟通，能帮助我们从更深的层次上，理解微生物与宿主之间的关系。”

    我们期待研究人员能为我们带来更多新的发现。或许，通过调节肠道微生物，我们有朝一日能迎来延年益寿的新方法。