内蒙古农业大学孙志宏教授课题组：益生菌在急性胰腺炎中的作用机制研究进展

　　　　

　　胰腺(pancreas)位于胃体下部分,是一个12~15 cm的狭长腺体。胰腺的主要功能是产生酶(淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶等)和激素(胰岛素和胰高血糖素等)。这些酶通过胰管释放到小肠中以帮助消化食物,而激素释放到血液中可以维持血糖平衡。胰腺炎(pancreatitis)是指胰腺的自身消化,表现为胰酶损伤胰腺组织,导致腺体及远端器官和系统的功能障碍。胰腺炎分为急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)和慢性胰腺炎,其中AP是临床上最常见的胃肠疾病之一,全球每年发病率为0.034％(每10 万人中34 例)。

　　虽然目前尚无治疗AP的药物,但是近10年来人们更加全面、深入地研究了急性胰腺炎的干预方式。根据病情分级,AP患者可以采用液体复苏、营养支持、抗生素预防和内窥镜治疗等多种不同的干预方式。值得一提的是,相关动物模型和临床试验研究结果表明,益生菌在胰腺炎、胰腺癌和I型糖尿病等胰腺固有疾病的发展中同样发挥着重要作用。因此,探明益生菌对胰腺疾病的影响可能为开拓胰腺相关疾病防治提供新思路。本文以益生菌为讨论对象,深入回顾和探讨了益生菌对AP的影响及其作用机制。

　　1.益生菌在AP中的动物模型和临床试验研究

　　1.1 动物模型

 

　　　　

　　2008年荷兰AP研究小组开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验(PROPATRIA)。该实验招募的298 名重症AP患者被随机分为益生菌组和安慰剂组,在患者出现症状的72 h内服用Ecologic^®641益生菌制剂(10¹⁰ CFU/d)或者安慰剂,每日服用2 次,持续28 d。结果发现,益生菌组46 名患者感染并发症(30％),安慰剂组41 名患者感染并发症(28％)(相对风险1.06,95％置信区间0.75~1.51),益生菌组死亡人数24 名(16％),安慰剂组死亡9 名(6％)(相对风险2.53,95％置信区间1.22~5.25)。结果表明,在重症AP患者中,组合使用益生菌预防感染并发症的风险并没有降低,反而增加了死亡风险。此外,另一项随机、双盲、安慰剂对照实验结果表明:益生菌对AP患者的肠道完整性、肠道通透性、内毒素血症、死亡率、住院时间以及感染并发症均无显著改善效果。

　　2.益生菌在AP中的作用机制研究进展

　　2.1 改善肠道屏障功能障碍

　　肠道屏障功能障碍与AP密切相关。肠道屏障功能失衡引发的肠道细菌移位,尤其是小肠细菌迁移到胰腺组织是导致胰腺或胰周组织感染的主要原因。在解剖学上,胰腺通过胰管与胃肠道相连,并通过总胆管与肝脏相连,此外肠系膜静脉引流在通往肝脏的途中经过胰腺,胰腺与胃肠道这种密切关系为细菌移位提供了环境,因此改善肠道屏障功能障碍是防止胰腺炎进一步恶化的关键。益生菌在改善肠道屏障功能方面扮演着重要角色。在雨蛙素诱导小鼠AP模型中(前2 d)给小鼠灌胃Ecologic^®641益生菌制剂可以改善小鼠AP晚期肠道屏障功能障碍,然而在雨蛙素诱导AP模型后施用益生菌却没有改善效果。同时,这也说明了益生菌能否发挥作用与益生菌施用的时间也存在相关性。

　　2.2 减轻炎症反应

　　益生菌在减轻胰腺炎炎症反应中同样发挥着重要作用。在一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中,重症胰腺炎患者被随机分为2 组,一组服用安慰剂,另一组服用冻干VSL＃３益生菌混合制剂(4.5×10¹¹ CFU/d),每天2 次,持续7 d。结果表明,与安慰剂组相比,治疗组患者血清中白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和降钙素原(procalcitonin,PCT)水平显著降低。Synbiotic2000乳酸菌制剂能够显著降低重症AP患者的全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭的总发生率。肠内营养补充益生菌混合制剂14 d后重症AP患者血浆中白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)的水平明显低于肠外营养组和肠内营养组。这说明益生菌能够通过减轻炎症反应来改善胰腺炎患者病情,因此可作为危重症胰腺炎患者的辅助治疗手段。

　　2.3 调节肠道菌群

　　越来越多的研究结果表明,肠道微生物群与胰腺相关疾病密切相关。近期研究表明,肠道菌群失调会加重患者和小鼠AP的严重程度。缺乏MyD88蛋白的无菌非肥胖型糖尿病小鼠会患上糖尿病,然而将6 株细菌定植在这些小鼠肠道中后发现糖尿病发病率显著降低,这表明先天免疫和肠道菌群对I型糖尿病发病具有重要影响。最新研究表明,从肠腔迁移到胰腺的真菌群落可通过激活甘露糖结合凝集素(mannose-bindinglectin, MBL)促进胰腺癌的发生。益生菌作为一种肠道菌群调节剂,不仅能够调节肠道菌群,而且能够通过肠道菌群调控远端器官的病变.然而关于益生菌对AP小鼠和患者肠道菌群的影响及其相关机制的研究较少,因此需要大量的动物模型和临床试验来探究益生菌、肠道菌群与AP之间的关系。

　　结 语

　　益生菌在AP动物模型和临床试验中的广泛研究结果表明,添加益生菌有助于改善AP。然而,仍然有一小部分数据表明益生菌对AP的影响是微乎其微的。一方面,不同的研究在实验设计、规模、质量控制以及研究对象等方面存在差异;另一方面,研究者所使用益生菌的种类、施用时间以及施用剂量等方面不尽相同,多种复杂因素可能会导致不同的研究结果。未来,需要更加精准的动物模型和大规模临床试验以探明益生菌与AP的关系。此外,还需要更多的机理研究来描述益生菌干预AP后对胰腺炎症消退的影响,并重点关注胰腺菌群和肠道菌群。

　　肠道微生物在胰腺相关疾病中扮演的重要角色使得研究者们能够通过益生菌来操纵肠道微生物,以达到预防和治疗疾病的目的。目前,胰腺菌群也成为胰腺相关疾病的研究热点之一。因此,研究益生菌、肠道菌群以及胰腺菌群之间的关系将为胰腺相关疾病的防治带来希望。