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从实验室到产业化:张和平团队的中国菌探索之路

时间:2022-05-12 来源:中国益生菌网 作者:bio149发布 浏览次数:703

乳制品是人体摄入蛋白质、钙及多种矿物质的理想食品,发酵乳制品如今无疑已经成为消费者最喜欢购买的乳制品类型之一。2020年初疫情爆发后,发酵乳制品消费人数更是不断上升。CNBData发布的数据显示,2021年线上消费规模相较于2019年增长近90%。

  乳酸菌菌种是生产发酵乳制品的核心,被誉为乳业的“芯片”。

  尽管发酵乳已经成为大众喜爱的饮品之一,甚至不少人一天一杯,但是你有认真阅读过发酵乳包装上的标签吗?你有关注过发酵乳中的乳酸菌吗?你有想过这些乳酸菌是从何而来的吗?

  今天,就让我们来聊聊“乳酸菌走出实验室”的故事。

  寻菌之路  22年走访26个国家,收集超3万株乳酸菌

  乳酸菌是能够产生大量乳酸的一群细菌,因为乳酸酸味温和适中,并且具有防腐保鲜功能,因此人类很早就知道利用乳酸(菌)来保存食物,这也是人类文明得以发展至今的重要因素。也正是因此,乳酸菌很早就出现于人类文明历史之中。

  人类食用乳制品的起源可以一直追溯到新石器时代,即距今大约一万年前。那时人类开始驯化山羊、骆驼、驯鹿、以及各种母羊,饲养它们并享用其产出的奶。《殷墟文字缀合》中一片甲骨上有“其合氏乃”字样。

  5000年前,美索不达米亚苏美人的石刻壁画,记载了乳品加工过程。

  3500年前,基督教圣经创世纪提到,以色列人亚伯拉罕用奶油款待神的使者。

  12世纪,成吉思汗铁骑军队四处征战,皮袋中的羊奶、马奶晃着晃着就成了发酵乳。

  19世纪,俄国科学家梅契尼科夫提出“酸奶长寿论”,将乳酸菌由食品保存的层次,提升到健康养生的层次。

  最质朴的食物邂逅了肉眼不可见的乳酸菌,便将这份美味与健康延续至今。千年后的今天,一群来自内蒙古大草原的研究学者——内蒙古农业大学张和平团队仍在不懈“追寻”乳酸菌,挖掘乳酸菌这个“宝藏”。

  从2001年至今,张和平团队耗时超过7700天,寻访亚洲、欧洲、非洲、南美洲、大洋洲的26个国家,采集自然发酵乳制品(牛乳、马乳、驼乳、羊乳、牦牛乳、奶酪)、自然发酵品(酸粥、泡菜、米酒、酸面团)等样品5000多份,分离、收集乳酸菌超过32000株,涵盖乳酸菌的33个属、138个种和亚种,建成全球最大的乳酸菌种质资源库,为挖掘潜在益生菌奠定坚实基础(图1)。


图1  张和平实验室的成员在全球各地采集乳酸菌样品

 

  实验室更是利用二、三代测序等前沿技术,完成了2万株乳酸菌基因组测序,搭建全球最大乳酸菌全基因组数据库和分析平台,以更准确地从菌群、菌种和菌株层面系统研究自然发酵乳中乳酸菌的生物多样性(图2)。

 

图2  张和平实验室发表关于乳酸菌遗传多样性的研究


  在这个分秒都在变化的时代中,22年的不懈付出,一届又一届人的传承,彰显出张和平团队的坚持与坚守,更凸显团队的决心与方向——收集保护乳酸菌种质资源,深入探究乳酸菌生物多样性,开发利用乳酸菌资源。

  探菌之旅  发表超350篇SCI论文,造6大明星菌株

  相比于其他省市,内蒙古地科技发展相对落后,内蒙古农业大学也并非全国最顶尖的农业大学。因此,张和平团队一度面临研究设施、人才、经费和观念等诸多障碍。

  不过,在张和平教授及团队的坚持之下,如今团队拥有6000m2实验室、 300m2乳品工艺室、200m2GMP车间、100m2SPF级实验动物房,总价值1.2亿元的仪器设备。


  不仅如此,内蒙古农业大学更是建立起13个与乳酸菌研发相关的省部级以上科研平台,可为乳酸菌收集分离、组学研究、发酵生产等提供一系列的仪器设备(图3)

从实验室到产业化:张和平团队的中国菌探索之路

图3  内蒙古农业大学的基础研究/产业化应用中试平台


  利用这些仪器设备,张和平团队围绕乳酸菌菌株在Nature Communications、The ISME Journal、Molecular and Cellular Proteomics、Microbiome、Gut Microbes、Briefings in Bioinformatics等杂志发表SCI论文350余篇,EI论文100多篇;主编出版英文专著1部,中文专著7部;授权发明专利45件。

  择一事,终一生。对乳酸菌的坚持,让张和平团队不断壮大,攀登一座又一座科学高峰。亦是这份坚持,让团队与众多益生菌邂逅美妙的缘分。

  2002年,一株乳酸菌从锡林郭勒大草原自然发酵酸马奶中被分离。20年后,你可以在许多益生菌营养保健品、发酵乳产品中看见它的身影——干酪乳杆菌Zhang。它也被深深烙上了中国印记,妥妥成了一株“中国菌”的标志。而这个菌株名字中的“Zhang”正是取自张和平教授的“张”。

  目前,张和平团队发现并证实干酪乳杆菌Zhang具有降血脂、免疫调节、抗氧化、拮抗肠道病原菌生长等多重益生功能,发表相关论文185篇,授权发明专利16项。

  不止干酪乳杆菌Zhang,团队还从菌种库中挖掘出了多株具有益生功能的乳酸菌。利用人工智能策略,基于乳酸菌全基因组数据,张和平团队建立了益生乳酸菌精准筛选模型及可视化平台iProbiotics,并基于自建的模型和平台筛选和开发了植物乳杆菌P-8、植物乳杆菌P9、鼠李糖乳杆菌Probio-M9、乳双歧杆菌V9、乳双歧杆菌Probio-M8等28株益生乳酸菌,涉及的益生功效包括免疫调节、肠道菌群调节、降血脂、抗氧化、改善神经系统功能等。

  并且,这些原创性益生菌菌株已在北京科拓恒通生物技术股份有限公司、内蒙古蒙牛乳业(集团)股份有限公司、华润江中制药集团有限责任公司等国内大型企业实现转化。


表1 张和平团队开发的代表性益生菌菌株

 


  不仅如此,张和平团队还对部分益生菌进行了一些有趣的探索性研究。比如,2020年5月5日,鼠李糖乳糖菌Probio-M9便幸运地跟随长征五号去太空周游了一圈,以探究太空诱变菌株与地面菌株的差异。

  打好基础,不断创新,这种精神成为了支持张和平团队在探菌路上的重要支撑,支持着这支科研团队解密一株又一株乳酸菌背后的秘密。

  用菌之本  开展50余项临床试验,夯实科学循证

  科学循证是开展益生菌研究的最重要原则,临床试验是证明益生菌益生功效最重要和最有效的手段。通过基因组特征分析、细胞实验、动物实验等手段证明安全性和有效性后,张和平团队联合全国多家医院对乳酸菌菌株开展了一系列临床试验。

  目前,该团队围绕核心菌株(及产品)完成临床/人群试验31项,在研试验25项,研究方向包括但不限于:

  (1)胃肠道疾病,如炎症性肠病、肠易激综合征、便秘、腹泻;

  (2)癌症,如结肠癌、脑胶质瘤等;

  (3)代谢性疾病,如糖尿病、痛风、高脂血症;

  (4)过敏性疾病,如哮喘、过敏;

  (5)脑部疾病,如焦虑、压力、阿尔兹海默病、自闭症;

  (6)口腔疾病,如牙龈炎;

  (7)皮肤疾病,如玫瑰痤疮;

  (8)呼吸道疾病,如上呼吸道感染

  一系列临床试验数据,为小小的乳酸菌提供了强有力的支撑。

  2019年,mSystems杂志发表了乳双歧杆菌V9的临床研究文章,表明它或可通过促进SCFA的增加,影响肠-脑轴对性激素的调控,进而缓解多囊卵巢综合征。

  2021年,国际知名期刊Cell Metabolism刊登了干酪乳杆菌Zhang可减缓急性和慢性肾脏疾病发展的研究。在一项纳入62名3~5期慢性肾病患者的1期安慰剂对照试验中,补充该益生菌能减缓肾功能衰退,且安全性好。

  2021年,Microbiology Spectrum杂志发表了Probio-M8缓解哮喘患者症状潜在机制的研究。

  从肠内到肠外,从菌株到菌群,张和平团队正在全方位挖掘乳酸菌菌株的潜力,不断积累益生的科学证据。

  产菌之道  从实验室到产业化,国人享中国好菌

  要将具有益生功效的乳酸菌带给大众,做基础研究和临床试验还远远不够。

  乳酸菌产业化生产是让乳酸菌跳出实验室,拥抱市场的重要一步。尤其是益生菌的活性对于功能发挥至关重要,因此在生产过程中必须要保持菌株的活性和稳定性。

  为此,张和平团队进行了一系列技术研究,并成功研发出三大关键产业化技术——代谢调控培养技术、制剂活性加工技术、常温贮藏稳定技术。通过调控菌株生长关键点、解析菌体衰亡机理改善、优化配方和调控气体等方法,大大提高了益生菌的活性。

  此外,团队还积极研发乳制品加工技术、乳酸菌活性代谢产物加工技术。

图4  投资1.5亿科拓生物益生菌加工生产工厂

  当前,张和平团队研发的多个代表性益生菌菌株已投入生产并进入市场,出现在酸奶、乳酸菌饮料、奶粉、益生菌膳食补充剂等各类产品中,令万千消费者受益,成功实现产业转化(图4)。

  而在科学守门人张和平及其团队的支持下,科拓生物已于2020年7月正式登陆深交所,成为“中国益生菌第一股” (SZ 300858),并计划在呼和浩特和林开发区建设新的研发和生产基地,预计投入20亿,建成后将是中国最大的乳酸菌系列产品研发和生产基地,将极大带动我国乳酸菌相关产业科技和经济高质量发展。

  千里之行,始于足下。二十多年寻菌之路艰辛迈出的每一步,才令我们今天可以在酸奶等多种产品中享有中国人的乳酸菌,这既得益于张和平团队的坚持,也彰显出一代又一代科研人的坚守。

  追菌之梦  中国菌托起科技梦,科技梦助推中国梦

  张和平及其团队的探索并未止步于此,他们有着更大的雄心壮志——未来5年内:

  1. 收集保存更多的乳酸菌资源:分离收集不少于5万株乳酸菌资源,完成3万株乳酸菌基因组测定,整合全球公共数据库乳酸菌基因组数据,建立不少于10万株全球最大的乳酸菌基因组数据库和AI分析平台。

  2. 挖掘新型乳酸菌发酵剂菌种:基于基因组数据,建立人工智能乳酸菌发酵剂精准筛选技术和多菌株互作分析模型,筛选用于新型发酵乳制品生产的乳酸菌发酵剂菌种。

  3. 筛选益生菌并阐明益生机制:基于中国不同人群肠道菌群数据库和乳酸菌基因组大数据,利用人工智能精准筛选技术,通过动物模型和临床研究,明确益生菌治疗多种代谢性疾病的作用的肠道靶点和肠-X轴对人体多器官的调控作用,精准筛选具有不同功能特性益生乳酸菌株,用于特医食品和乳酸菌活菌药物的研究开发。

  4. 建设研发和技术输出基地:围绕乳业、大健康产业、动物微生态制剂、活菌药物等成为国内最大的研发和技术输出基地。

  道不可坐论,事不能空谈。实现“中国梦”离不开“科技梦”,科技梦则是一代又一代科技工作者的共同追求。

  对于张和平团队而言,“中国菌”就是他们的科技梦。



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