从实验室到产业化：张和平团队的中国菌探索之路

乳制品是人体摄入蛋白质、钙及多种矿物质的理想食品，发酵乳制品如今无疑已经成为消费者最喜欢购买的乳制品类型之一。2020年初疫情爆发后，发酵乳制品消费人数更是不断上升。CNBData发布的数据显示，2021年线上消费规模相较于2019年增长近90%。

　　乳酸菌菌种是生产发酵乳制品的核心，被誉为乳业的“芯片”。

　　尽管发酵乳已经成为大众喜爱的饮品之一，甚至不少人一天一杯，但是你有认真阅读过发酵乳包装上的标签吗？你有关注过发酵乳中的乳酸菌吗？你有想过这些乳酸菌是从何而来的吗？

　　今天，就让我们来聊聊“乳酸菌走出实验室”的故事。

　　寻菌之路  22年走访26个国家，收集超3万株乳酸菌

　　乳酸菌是能够产生大量乳酸的一群细菌，因为乳酸酸味温和适中，并且具有防腐保鲜功能，因此人类很早就知道利用乳酸（菌）来保存食物，这也是人类文明得以发展至今的重要因素。也正是因此，乳酸菌很早就出现于人类文明历史之中。

　　人类食用乳制品的起源可以一直追溯到新石器时代，即距今大约一万年前。那时人类开始驯化山羊、骆驼、驯鹿、以及各种母羊，饲养它们并享用其产出的奶。《殷墟文字缀合》中一片甲骨上有“其合氏乃”字样。

　　5000年前，美索不达米亚苏美人的石刻壁画，记载了乳品加工过程。

　　3500年前，基督教圣经创世纪提到，以色列人亚伯拉罕用奶油款待神的使者。

　　12世纪，成吉思汗铁骑军队四处征战，皮袋中的羊奶、马奶晃着晃着就成了发酵乳。

　　19世纪，俄国科学家梅契尼科夫提出“酸奶长寿论”，将乳酸菌由食品保存的层次，提升到健康养生的层次。

　　最质朴的食物邂逅了肉眼不可见的乳酸菌，便将这份美味与健康延续至今。千年后的今天，一群来自内蒙古大草原的研究学者——内蒙古农业大学张和平团队仍在不懈“追寻”乳酸菌，挖掘乳酸菌这个“宝藏”。

　　从2001年至今，张和平团队耗时超过7700天，寻访亚洲、欧洲、非洲、南美洲、大洋洲的26个国家，采集自然发酵乳制品（牛乳、马乳、驼乳、羊乳、牦牛乳、奶酪）、自然发酵品（酸粥、泡菜、米酒、酸面团）等样品5000多份，分离、收集乳酸菌超过32000株，涵盖乳酸菌的33个属、138个种和亚种，建成全球最大的乳酸菌种质资源库，为挖掘潜在益生菌奠定坚实基础（图1）。

图1  张和平实验室的成员在全球各地采集乳酸菌样品
 

　　实验室更是利用二、三代测序等前沿技术，完成了2万株乳酸菌基因组测序，搭建全球最大乳酸菌全基因组数据库和分析平台，以更准确地从菌群、菌种和菌株层面系统研究自然发酵乳中乳酸菌的生物多样性（图2）。

　　利用这些仪器设备，张和平团队围绕乳酸菌菌株在Nature Communications、The ISME Journal、Molecular and Cellular Proteomics、Microbiome、Gut Microbes、Briefings in Bioinformatics等杂志发表SCI论文350余篇，EI论文100多篇；主编出版英文专著1部，中文专著7部；授权发明专利45件。

　　择一事，终一生。对乳酸菌的坚持，让张和平团队不断壮大，攀登一座又一座科学高峰。亦是这份坚持，让团队与众多益生菌邂逅美妙的缘分。

　　2002年，一株乳酸菌从锡林郭勒大草原自然发酵酸马奶中被分离。20年后，你可以在许多益生菌营养保健品、发酵乳产品中看见它的身影——干酪乳杆菌Zhang。它也被深深烙上了中国印记，妥妥成了一株“中国菌”的标志。而这个菌株名字中的“Zhang”正是取自张和平教授的“张”。

　　目前，张和平团队发现并证实干酪乳杆菌Zhang具有降血脂、免疫调节、抗氧化、拮抗肠道病原菌生长等多重益生功能，发表相关论文185篇，授权发明专利16项。

　　不止干酪乳杆菌Zhang，团队还从菌种库中挖掘出了多株具有益生功能的乳酸菌。利用人工智能策略，基于乳酸菌全基因组数据，张和平团队建立了益生乳酸菌精准筛选模型及可视化平台iProbiotics，并基于自建的模型和平台筛选和开发了植物乳杆菌P-8、植物乳杆菌P9、鼠李糖乳杆菌Probio-M9、乳双歧杆菌V9、乳双歧杆菌Probio-M8等28株益生乳酸菌，涉及的益生功效包括免疫调节、肠道菌群调节、降血脂、抗氧化、改善神经系统功能等。

　　并且，这些原创性益生菌菌株已在北京科拓恒通生物技术股份有限公司、内蒙古蒙牛乳业（集团）股份有限公司、华润江中制药集团有限责任公司等国内大型企业实现转化。

表1 张和平团队开发的代表性益生菌菌株

　　不仅如此，张和平团队还对部分益生菌进行了一些有趣的探索性研究。比如，2020年5月5日，鼠李糖乳糖菌Probio-M9便幸运地跟随长征五号去太空周游了一圈，以探究太空诱变菌株与地面菌株的差异。

　　打好基础，不断创新，这种精神成为了支持张和平团队在探菌路上的重要支撑，支持着这支科研团队解密一株又一株乳酸菌背后的秘密。

　　用菌之本  开展50余项临床试验，夯实科学循证

　　科学循证是开展益生菌研究的最重要原则，临床试验是证明益生菌益生功效最重要和最有效的手段。通过基因组特征分析、细胞实验、动物实验等手段证明安全性和有效性后，张和平团队联合全国多家医院对乳酸菌菌株开展了一系列临床试验。

　　目前，该团队围绕核心菌株（及产品）完成临床/人群试验31项，在研试验25项，研究方向包括但不限于：

　　（1）胃肠道疾病，如炎症性肠病、肠易激综合征、便秘、腹泻；

　　（2）癌症，如结肠癌、脑胶质瘤等；

　　（3）代谢性疾病，如糖尿病、痛风、高脂血症；

　　（4）过敏性疾病，如哮喘、过敏；

　　（5）脑部疾病，如焦虑、压力、阿尔兹海默病、自闭症；

　　（6）口腔疾病，如牙龈炎；

　　（7）皮肤疾病，如玫瑰痤疮；

　　（8）呼吸道疾病，如上呼吸道感染

　　一系列临床试验数据，为小小的乳酸菌提供了强有力的支撑。

　　2019年，mSystems杂志发表了乳双歧杆菌V9的临床研究文章，表明它或可通过促进SCFA的增加，影响肠-脑轴对性激素的调控，进而缓解多囊卵巢综合征。

　　2021年，国际知名期刊Cell Metabolism刊登了干酪乳杆菌Zhang可减缓急性和慢性肾脏疾病发展的研究。在一项纳入62名3~5期慢性肾病患者的1期安慰剂对照试验中，补充该益生菌能减缓肾功能衰退，且安全性好。

　　2021年，Microbiology Spectrum杂志发表了Probio-M8缓解哮喘患者症状潜在机制的研究。

　　从肠内到肠外，从菌株到菌群，张和平团队正在全方位挖掘乳酸菌菌株的潜力，不断积累益生的科学证据。

　　产菌之道  从实验室到产业化，国人享中国好菌

　　要将具有益生功效的乳酸菌带给大众，做基础研究和临床试验还远远不够。

　　乳酸菌产业化生产是让乳酸菌跳出实验室，拥抱市场的重要一步。尤其是益生菌的活性对于功能发挥至关重要，因此在生产过程中必须要保持菌株的活性和稳定性。

　　为此，张和平团队进行了一系列技术研究，并成功研发出三大关键产业化技术——代谢调控培养技术、制剂活性加工技术、常温贮藏稳定技术。通过调控菌株生长关键点、解析菌体衰亡机理改善、优化配方和调控气体等方法，大大提高了益生菌的活性。

　　此外，团队还积极研发乳制品加工技术、乳酸菌活性代谢产物加工技术。

图4  投资1.5亿科拓生物益生菌加工生产工厂

　　当前，张和平团队研发的多个代表性益生菌菌株已投入生产并进入市场，出现在酸奶、乳酸菌饮料、奶粉、益生菌膳食补充剂等各类产品中，令万千消费者受益，成功实现产业转化（图4）。

　　而在科学守门人张和平及其团队的支持下，科拓生物已于2020年7月正式登陆深交所，成为“中国益生菌第一股” （SZ 300858），并计划在呼和浩特和林开发区建设新的研发和生产基地，预计投入20亿，建成后将是中国最大的乳酸菌系列产品研发和生产基地，将极大带动我国乳酸菌相关产业科技和经济高质量发展。

　　千里之行，始于足下。二十多年寻菌之路艰辛迈出的每一步，才令我们今天可以在酸奶等多种产品中享有中国人的乳酸菌，这既得益于张和平团队的坚持，也彰显出一代又一代科研人的坚守。

　　追菌之梦  中国菌托起科技梦，科技梦助推中国梦

　　张和平及其团队的探索并未止步于此，他们有着更大的雄心壮志——未来5年内：

　　1. 收集保存更多的乳酸菌资源：分离收集不少于5万株乳酸菌资源，完成3万株乳酸菌基因组测定，整合全球公共数据库乳酸菌基因组数据，建立不少于10万株全球最大的乳酸菌基因组数据库和AI分析平台。

　　2. 挖掘新型乳酸菌发酵剂菌种：基于基因组数据，建立人工智能乳酸菌发酵剂精准筛选技术和多菌株互作分析模型，筛选用于新型发酵乳制品生产的乳酸菌发酵剂菌种。

　　3. 筛选益生菌并阐明益生机制：基于中国不同人群肠道菌群数据库和乳酸菌基因组大数据，利用人工智能精准筛选技术，通过动物模型和临床研究，明确益生菌治疗多种代谢性疾病的作用的肠道靶点和肠-X轴对人体多器官的调控作用，精准筛选具有不同功能特性益生乳酸菌株，用于特医食品和乳酸菌活菌药物的研究开发。

　　4. 建设研发和技术输出基地：围绕乳业、大健康产业、动物微生态制剂、活菌药物等成为国内最大的研发和技术输出基地。

　　道不可坐论，事不能空谈。实现“中国梦”离不开“科技梦”，科技梦则是一代又一代科技工作者的共同追求。

　　对于张和平团队而言，“中国菌”就是他们的科技梦。