益生菌或开启炎症性肠病治疗新篇章

炎症性肠病是一组影响胃肠道的慢性炎症性疾病，是世界范围内重大的公共卫生挑战。炎症性肠病的特点是持续性炎症，导致腹痛、腹泻、疲劳和体重减轻等症状，它是遗传、环境、免疫和微生物因素之间复杂相互作用的结果。

说到炎症性肠病，主要有两种形式：克罗恩病和溃疡性结肠炎。克罗恩病可以影响胃肠道的任何部分，从口腔到肛门都可能受累，其病变通常呈跳跃式分布，它通常会引起斑块状炎症，影响肠壁的深层，症状包括腹痛、腹泻、疲劳和体重减轻，还可能出现瘘管、狭窄和营养不良等并发症；溃疡性结肠炎是主要影响结肠和直肠的慢性炎症性肠病形式，病变为连续分布，与克罗恩病不同，溃疡性结肠炎仅限于结肠，它会导致结肠最内层的持续性炎症和溃疡，症状包括出血性腹泻、腹痛和迫切需要排便。

近几十年来，得炎症性肠病的人越来越多，以前大家认为这主要是西方工业化国家的问题，现在已经成为一个全球性的健康问题。目前炎症性肠病的治疗有多种方法，每种方法在临床疗效和患者生活质量方面都有好有坏。比如，免疫抑制类药物，比如皮质类固醇、免疫调节剂和针对TNF-α的生物制剂，它们可以抑制炎症，让症状减轻，但是这些治疗可能会带来系统性免疫抑制的显著风险，增加感染的易感性和其它严重不良事件。还有的药，比如美沙拉嗪，这是一种抗炎药，系统性副作用小点，但其有效性可能因疾病的形式和严重程度而异。当然，有时候病得太重，可能需要动手术，但手术可能会导致肠功能丧失，这可能会严重影响患者的生活质量。

因为炎症性肠病的全球负担不断加重，所以大家都在加紧研究，希望能找出更好的预防和治疗办法。益生菌作为预防和治疗包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的炎症性肠病的一种有前景的策略，正在获得越来越多的认可。

作为一类有益的活性微生物，益生菌可能通过加强肠道菌群的多样性和组成，有效地促进肠道菌群的适当平衡，从而为肠道健康筑起坚实的防线。它们有助于预防或减少肠道菌群失调，这是炎症性肠病发病机制中的一个关键因素。肠道菌群平衡的恢复还可以调节局部免疫反应，减少炎症，并加强肠道屏障的完整性，从而在维护肠道稳态方面发挥至关重要的作用。

通过与免疫系统和肠道菌群的相互作用，益生菌具有维持健康肠道环境的潜力，在预防炎症性肠病中展现出了显著的潜力与前景。动物模型和人体临床研究均表明，益生菌在预防炎症性肠病方面具有积极效果。

在动物实验中，某些益生菌在调节免疫反应和肠道炎症方面具有有益的作用。例如，来自乳酸杆菌属和双歧杆菌属的特定益生菌菌株，可以通过产生抗炎细胞因子，比如白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β），增强肠道屏障功能和调节局部免疫系统活性，从而减轻炎症性肠病动物模型的炎症症状，表明益生菌在预防或降低疾病严重程度方面的潜力。

共生微生物与杯状细胞的分子互动对于促进并维持覆盖肠上皮的黏膜层具有关键作用。杯状细胞专门负责生产黏蛋白，这些黏蛋白构成的黏膜层不仅为上皮细胞与肠道菌群之间提供了物理屏障，还具备多种抗菌与抗炎特性。黏膜层能够阻止致病菌黏附于上皮表面，并捕获微生物抗原及细菌产物，比如脂多糖（LPS），从而降低免疫系统的过度激活。

肠道菌群与黏蛋白之间存在着复杂而多样的相互作用。除了对刺激杯状细胞至关重要外，部分共生细菌还能降解黏液作为营养来源，进而影响细菌的组成结构。有益细菌，比如嗜黏蛋白阿克曼氏菌，能够利用黏蛋白作为生长底物，并有助于其稳定存在。然而，肠道菌群失衡会导致黏蛋白过度降解，从而削弱黏膜屏障的功能，使得微生物与抗原得以穿透，进而引发失调的促炎免疫反应。

炎症性肠病患者会经历肠道微生态的严重破坏，其显著特征是微生物多样性的大幅度减少以及肠道菌群失调的发生。炎症性肠病的一个普遍特征是，对肠道健康至关重要的有益共生菌的数量显著减少，比如普氏栖粪杆菌、双歧杆菌和乳杆菌，与此同时，病原微生物则大量增殖，比如大肠杆菌（特别是黏附侵袭性菌株）和艰难梭菌。这些变化会严重损害肠道菌群的关键功能，特别是短链脂肪酸的合成，尤其是丁酸，它对能量代谢、上皮修复和抗炎信号至关重要。

这种共生关系的破坏会损害肠道屏障，增加肠道通透性并促进微生物产物（比如脂多糖）的易位，从而进一步加剧免疫激活和黏膜炎症。宿主免疫系统与肠道菌群的动态相互作用以及对微生物抗原的异常反应，是炎症性肠病发病机制的一个重要标志。例如，失衡的肠道菌群往往不能诱导调节性T细胞的产生，而是促进促炎的Th-1/Th17细胞因子谱的生成。这种免疫失衡不仅导致慢性炎症，还使微生物的改变持续化，形成一个恶性循环。

此外，炎症性肠病患者的肠道菌群代谢能力也显著受损，有益代谢物（比如短链脂肪酸）的产生大幅减少，同时胆汁酸的组成也发生了改变。胆汁酸代谢的失调不仅影响肠道菌群的结构，而且为促炎微生物的扩张提供了有利条件，进一步加剧了肠道炎症。

新兴的研究进一步强调了炎症性肠病中肠道菌群失调的全身性影响，其波及范围远远超出了肠道本身。微生物衍生代谢物的改变，比如胆汁酸、色氨酸衍生物和短链脂肪酸等，不仅影响肠道健康，而且还会导致肠外并发症的发生，包括关节炎症、皮肤病和肝脏疾病等。此外，越来越多的证据表明，肠道菌群平衡的破坏和肠道通透性的增加也在泌尿生殖系统健康中发挥重要作用。这些变化可能使细菌成分与盆腔区域发生相互作用，进而引发下尿路功能障碍。

器官之间的这种相互串扰凸显了综合治疗策略的必要性，针对肠道菌群的干预措施，有助于恢复微生物稳态并减少全身性影响，可以为改善炎症性肠病患者的肠道和肠外预后提供有希望的途径。益生菌也是恢复肠道菌群平衡，改善黏膜层形成和促进短链脂肪酸产生的潜在有效策略。

一些益生菌菌株能够在结肠中发酵底物，产生短链脂肪酸，比如丁酸、丙酸和乙酸。这些短链脂肪酸，尤其是丁酸，在局部免疫反应中发挥着关键的调节作用，它们通过抑制NF-κ的B激活和促进调节性T细胞的分化来实现。这一过程对于缓解炎症性肠病患者的肠道炎症具有重要意义，因为这些患者的结肠短链脂肪酸浓度通常显著降低。短链脂肪酸的减少会削弱上皮细胞之间的紧密连接，增加肠道通透性，加剧炎症性肠病的发病机制，从而损害肠道健康。

因此，旨在恢复短链脂肪酸水平的治疗策略，比如使用特定的益生菌，在炎症性肠病的临床管理中可能是必不可少的。临床研究表明，丁酸灌肠对一定比例的轻、中度回肠结肠克罗恩病患者具有缓解作用。另一项针对缓解期或轻度炎症性肠病患者的研究表明，丁酸钠治疗可通过增加有益的产短链脂肪酸的细菌的数量，改善克罗恩病患者的生活质量，降低疾病活动性。

调节肠道组胺水平

组胺的生物学效应主要通过与四种主要受体H1-H4相互作用来实现。特别是，H1受体在调节肠道免疫反应和炎症过程中发挥着举足轻重的作用，它在多种免疫系统细胞（包括肥大细胞和树突状细胞）以及肠上皮细胞和平滑肌细胞上均有表达。

在炎症性肠病的病理环境下，组胺H1受体的激活可触发一系列连锁反应，包括释放促炎细胞因子和诱导血管舒张，进而加剧炎症反应，导致慢性炎症的持续存在。此外，组胺H2受体同样可能参与肠道免疫反应的调节，因为它的激活也可能影响细胞因子的释放和炎症进程。某些抗组胺药物可以阻断组胺受体，有效减弱其促炎作用。

组胺还对肠上皮屏障功能产生深远影响，它诱导上皮细胞紧密连接变得松弛，从而增加肠道屏障的通透性，使抗原和微生物等物质更容易通过，进而激活免疫反应，加剧炎症。同时，组胺还可以通过改变黏液的数量和质量来影响杯状细胞的功能，进一步影响肠道屏障的正常功能，这恰好是炎症性肠病的典型症状之一。

值得注意的是，肠道内存在能够降解组胺的细菌。一些益生菌菌株就具有能够代谢组胺的酶，包括多铜氧化酶和其它胺酶，它们可以将组胺和其它生物胺分解成无活性的化合物。特定种类的乳酸杆菌，比如植物乳杆菌，可以代谢这种分子，从而表现出降低肠道组胺水平的显著能力。此外，一些研究表明，某些益生菌菌株可调节组胺受体的表达或活性。例如，一项对罗伊氏乳杆菌的研究表明，这种益生菌与组胺受体H2的相互作用能够产生抗炎作用，为炎症性肠病的治疗提供新视角。

研究显示，维生素D水平偏低与自身免疫性疾病、感染及炎症性疾病的易感性增加有关。特别是在炎症性肠病方面，流行病学证据表明，维生素D缺乏可能与炎症性肠病的发病风险增加以及活动性炎症性肠病患者症状加重之间存在关联。

维生素D通过增加紧密连接相关蛋白质的产生来增加肠道屏障功能，维护上皮屏障的完整性并降低肠道通透性，从而有效阻止病原体和毒素的渗透。此外，维生素D在肠道中发挥着关键的免疫调节作用，精细调控多种免疫细胞的功能，包括控制促炎性和抗炎性细胞因子的产生，来维持肠道局部免疫反应的稳态。

维生素D的抗炎作用主要体现在抑制特定促炎细胞因子的产生上，特别是能够减少与炎症性肠病慢性炎症密切相关的TNF-α以及IL-6、IL-12和IL-23等促炎细胞因子的产生，同时增强具有抗炎作用的IL-10和TGF-β等细胞因子的作用。这些抗炎细胞因子可能有助于控制肠道内的过度炎症反应，减轻炎症性肠病相关的组织损伤。

维生素D还可能影响肠道菌群的组成和功能，从而可能影响炎症和肠道健康。维持肠道菌群的健康平衡对于预防炎症性肠病的发生和进展至关重要。维生素D对肠道屏障完整性的影响也与炎症性肠病相关。受损的肠道屏障可以允许抗原和微生物进入，引发异常的免疫反应，加剧炎症性肠病中的慢性炎症进程。

益生菌在调节肠道中维生素D的代谢和吸收方面发挥重要作用。例如，鼠李糖乳杆菌GG等益生菌菌株可以调节肠道中负责维生素D代谢的基因表达，进而影响其可用性和生物活性。此外，益生菌还可以与肠道细胞上的受体相互作用，包括维生素D受体，从而改变细胞信号通路，影响维生素D的吸收、代谢以及对维生素D的生物反应。

实验研究表明，某些种类的乳酸杆菌，比如鼠李糖乳杆菌和罗伊氏乳杆菌，可以调节肠细胞中维生素D转运体和受体相关基因的表达，来促进维生素D的吸收。同样，其它研究报告称，产酸拟杆菌的某些菌株也可以与肠道中的维生素D相互作用，从而影响维生素D的吸收和代谢。

益生菌对炎症性肠病的治疗潜力

益生菌在平衡肠道菌群方面发挥着关键作用，这对于由肠道菌群失衡所引发的炎症性肠病尤为重要。此外，它们还可能影响维生素D的吸收并调节相关基因的表达，可能进一步影响炎症性肠病的免疫反应和炎症过程。另外，一些益生菌可产生降解组胺的酶，从而降低组胺水平，为缓解炎症助力。益生菌调节肠道菌群、维生素D和组胺的能力，为炎症性肠病的治疗和管理开辟了新的可能性。

在临床实践中，益生菌疗法在控制炎症性肠病症状和减少相关炎症方面的有效性得到了广泛验证。例如，干酪乳杆菌可降低溃疡性结肠炎患者的复发频率；长双歧杆菌则有助于降低某些患者的炎症活性并改善胃肠道症状。

布拉酵母菌是另一种备受瞩目的益生菌，它通过增加抗炎因子IL-10的产生，同时降低促炎因子IL-6和TNF-α的水平，从而改善结肠炎小鼠的结肠损伤和调节炎症反应，对炎症性肠病展现出有益的影响。这些益处与肠道菌群的变化以及短链脂肪酸产生的增加有关。已有三项临床研究报道了布拉酵母菌在克罗恩病和溃疡性结肠炎治疗中的显著疗效，不仅患者的病情得到了缓解，症状还得到明显改善方面，这无疑为益生菌在炎症性肠病治疗中的潜在价值增添了有力的证据。

同时，一些商业菌株和配方也被广泛研究。VSL#3是一种含有8种细菌菌株的益生菌制剂，它在一些轻中度溃疡性结肠炎患者中能够诱导并维持病情缓解。相比之下，大肠杆菌Nissle 1917，作为大肠杆菌的一种特定益生菌菌株，同样显示出对溃疡性结肠炎的有益作用，可以降低患者的疾病活动性并维持缓解。

更值得一提的是，益生菌还可以作为炎症性肠病常规治疗方法（比如抗炎或免疫抑制药物）的补充疗法。一些研究表明，将益生菌与传统治疗相结合，能够为患者带来额外的抗炎和维持缓解的益处。

总结

益生菌作为治疗包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的炎症性肠病的一种有前景的治疗策略正在获得越来越多的认可：

首先，益生菌在恢复肠道菌群的微妙平衡，有效减轻肠道菌群失调和提高有益肠道细菌的丰度和多样性方面起着至关重要的作用。益生菌还可以通过产生细菌素或刺激细胞产生抗菌肽来减少病原微生物和条件致病菌的存在。通过改善肠道菌群的组成，益生菌可以促进有益的短链脂肪酸的产生，减少炎症，增强肠道屏障的完整性。

其次，益生菌可能在调节肠道组胺水平方面发挥关键作用。一些益生菌菌株具有组胺降解能力，这可能有助于减少炎症，特别是对于组胺不耐受的患者或肠道菌群产生过量组胺的患者。

此外，益生菌还可能影响维生素D的代谢，这是免疫调节的关键因素。许多炎症性肠病患者存在维生素D缺乏，这可能会加剧炎症并损害免疫反应。某些益生菌菌株有助于调节维生素D的代谢，增加其吸收并激活维生素D受体，从而通过增加紧密连接降低肠道通透性，从而阻止潜在过敏原和微生物的通过，进一步加强肠道屏障。

总之，益生菌就像是炎症性肠病的一种治疗新武器，能够从多方面帮助减轻慢性炎症和改善患者的预后。但是，值得注意的是，每个人的肠道情况都不一样，肠道菌群组成可能因不同的地域、种族和文化因素而异，并且受到饮食、生活方式、环境因素和遗传因素的影响，这些也都可能影响益生菌的有效性。我们还需要进一步的研究，随着科学的不断进步和临床的整合，益生菌不仅有可能改变炎症性肠病的治疗，而且还可能重新定义我们管理慢性炎症性疾病的方法。

参考资料：Vallejos OP,et al. Probiotics in inflammatory bowel disease: microbial modulation and therapeutic prospects. Trends Mol Med. 2025 Jan 14:S1471-4914(24)00338-1.