益生菌可调节宿主细胞的“自我清理”过程，以对抗疾病

自噬是一个非常重要的细胞“自我清理”过程，它是一种高度保守的、依赖于溶酶体的分解代谢过程，专门负责清除老旧或没用的分子和细胞部件，对于维持细胞的稳态、功能和发育至关重要。当细胞遇到像营养缺乏、缺氧或氧化应激这样的挑战时，自噬能够帮助细胞适应这些环境变化。如果自噬出了问题或者随着年龄的增长自噬活动减少，就可能会促进神经退行性疾病、微生物感染、代谢紊乱和癌症等多种疾病的进展。

由于自噬信号通路在许多疾病中发挥重要作用，因此多种自噬信号通路成为药理学的靶点。美国食品和药物管理局批准的首批自噬调节化合物之一是氯喹，它最初是用于治疗疟疾和关节炎的，但它也能通过增加溶酶体pH值和阻止自噬小体-溶酶体融合来抑制自噬。然而，一些研究充分的自噬调节剂，比如雷帕霉素，由于其可能引发动脉粥样硬化等严重副作用，因此被排除在临床治疗方案之外。此外，海藻糖、白藜芦醇和亚精胺等天然且常见膳食成分也备受瞩目，它们可以通过不同的方式帮助细胞启动自噬过程。

随着各种基于微生物的治疗在临床应用领域的不断涌现，益生菌及其衍生物已成为科研人员深入探索以调节人体生物和细胞过程的热点，包括自噬。与传统药物相比，基于微生物的治疗方法展现出诸多潜在优势，即配方简洁明了、制造工艺更为简便、成本更低且副作用更少。因此，一系列经过精心设计的临床前和临床研究已经广泛探究了多种益生菌菌株在人类病理生理中的作用机制，益生菌也在调节自噬这一至关重要的细胞过程中发挥积极作用，从来带来健康上的益处。

自噬过程

自噬是细胞的一种“自我清理机制”，帮助细胞处理不再需要的物质，根据这些物质运送到“垃圾处理站”溶酶体的方式不同，自噬可分为微自噬、分子伴侣介导的自噬和巨自噬三种类型：

• 微自噬是溶酶体膜自己向内内陷，直接把细胞内不需要的物质包裹起来并在溶酶体内把它们分解掉。

  
  

• 分子伴侣介导的自噬需要一个叫做分子伴侣的“搬运工”的帮助，比如Hsc70，它们能够特异性识别蛋白质上的一个KFERQ五肽组成的特定标记，然后将其转运至溶酶体腔并被降解，在这个过程中，目标蛋白质会解折叠并直接穿过溶酶体膜进行转运。

  
  

• 巨自噬是最主要的自噬形式，它是由40多种高度保守的自噬相关蛋白所调控的，这些蛋白在自噬过程的各个阶段（包括启动、延长、扩张、封闭、融合和降解）发挥关键作用。巨自噬过程中，会形成一个叫做“自噬小体”的小泡泡，它就像细胞里的一个“回收站”，回收细胞内的废物和受损的细胞器。随后，自噬小体会与溶酶体融合，导致里面的物质被降解，而降解产物会被释放回细胞质中，以供细胞再利用或产生能量。

自噬是一个非常复杂且精细的生理过程，受到多种信号通路的协同调控。在细胞处于有利环境时，这些信号通路共同抑制自噬，以维持细胞的正常功能。然而，在细胞面临能量水平低、营养缺乏和缺氧等应激条件时，自噬过程就会迅速启动，以应对这些不利因素。

在这一复杂的调控网络中，有两个特别重要的成员：一个是5' AMP激活的蛋白激酶（AMPK），另一个是雷帕霉素靶蛋白（MTOR）。AMPK可以激活自噬作用，而MTOR则会抑制自噬过程。在应激条件下，特别是在营养受限导致细胞内ATP水平下降，ADP和AMP水平上升时，AMPK会被激活。虽然有时候AMPK也会拖自噬的后腿，但大多数情况下，它通过让MTOR复合体1（MTORC1）休息，而让Unc-51样自噬激活激酶1（ULK1）加油工作，来促进细胞能量的恢复和推动自噬的进行。

MTORC1是个“多面手”，负责很多工作，调控着包括细胞增殖、蛋白质合成以及自噬在内的多种生物过程。在不利和应激条件下，MTORC1会暂停工作，而ULK1和其它几个小伙伴RB1CC1、ATG13和ATG101组成的复合体会被激活。随后，ULK1复合体与III型磷脂酰肌醇3激酶复合体I相互作用，共同启动吞噬泡的成核过程。

在吞噬泡扩张和成熟阶段，有一个叫做ATG12-ATG5-ATG16L1的复合体发挥着至关重要的作用，它会帮助一个叫做微管相关蛋白1轻链3-I（LC3-I）的分子与磷脂酰乙醇胺（PE）结合，产生LC3-II。LC3-II会招募各种受体到吞噬泡上，介导选择性自噬的发生，并在自噬小体的成熟过程中发挥关键作用。在选择性自噬中，一个叫做SQSTM1的受体蛋白特别重要，它会找到被标记为要清理的受损蛋白或细胞器，然后与吞噬泡膜上的LC3-II相互作用，把这些垃圾包裹进自噬小体内。最终，当自噬小体与溶酶体融合时，就标志着自噬小体的成熟。在这一融合过程中，很多蛋白质都在帮忙，确保其中的物质被溶酶体降解为更小的分子，比如脂质和氨基酸，这些降解产物随后被释放回细胞质中，以供细胞再利用和维持其正常生理功能。

益生菌与人类健康 

宿主肠道菌群对我们的健康状况和疾病有着巨大的影响，因此，人们对使用基于微生物的方法来预防或治疗某些疾病非常感兴趣。在过去几十年里，补充保护性和有益微生物以促进健康的概念日益受到关注。众多研究都表明，有益微生物及其衍生物在许多不同疾病过程中都具有保护作用。

益生菌

如今，西式生活方式以及药物滥用，尤其是抗生素，会破坏人体的肠道菌群平衡，这会给致病菌打开方便之门，让它们有机会兴风作浪，导致疾病的发生。补充益生菌是促进和加速内在肠道菌群恢复的有效方法。联合国粮农组织和世界卫生组织将益生菌定义为“摄入足够数量，对宿主健康具有有益影响的活性微生物”。最常用的益生菌包括乳酸杆菌、双歧杆菌、酵母菌、链球菌、肠球菌和大肠杆菌等等。益生菌发挥有益作用的机制包括：

（1）通过合成抗菌和抗毒素化合物（比如短链脂肪酸、细菌素），抑制致病菌生长；

（2）通过与致病菌抢占空间和营养，不让致病菌有机会在体内扎根和捣蛋；

（3）降低周围环境的pH值，使病原菌无法生存；

（4）增强宿主免疫系统。

益生菌还有一个新本领，它能够影响宿主细胞自噬过程，通过这种方式，它有了更强的抗炎能力，能够更有效地阻止病原体的定植和生长。益生菌就像身体里的超级英雄，又多了一项保护我们的技能，努力改善我们的健康。

益生元和合生元

益生元是选择性地刺激肠道有益细菌的生长和活性而对宿主健康产生有益影响的不可消化的膳食成分，比如低聚果糖和菊粉。它们会被厌氧肠道微生物用来产生短链脂肪酸，而短链脂肪酸是肠道上皮细胞的重要能量来源、关键的抗炎促进剂和肠道pH的主要调节剂。在小鼠模型中使用酵母发酵益生元可通过抑制自噬、抑制炎症和减少氧化应激来改善肺损伤。

益生元通常与益生菌一起搭配使用，这种组合被称为“合生元”。在日常饮食中加入合生元可能帮助维持肠道微生物平衡，防止细菌易位，增强免疫调节能力。在慢性酒精中毒小鼠模型中，合成元也可以通过调节自噬对宿主健康产生有益影响，包括减少肝脏和肠道损伤以及肌肉损失。

后生元

后生元是微生物代谢活动所释放或产生的任何物质，包括菌体和代谢产物，这些物质直接或间接对宿主健康有益。现在，由于人们担心直接摄入活性微生物可能有风险，所以这类产品变得越来越受欢迎。常见的后生元产品包括短链脂肪酸、细胞外囊泡、细菌裂解物、酶和无细胞上清液。有研究表明，与活菌相比，嗜黏蛋白阿克曼氏菌产生的细胞外囊泡在调节肠道免疫和维持免疫稳态方面更加有效。此外，罗伊氏乳杆菌的无细胞上清液可以通过影响自噬过程来减轻酒精诱导的小鼠急性肝损伤。总的来说，后生元因为毒性低、保质期长、在胃肠道中更稳定以及免疫激活潜力高而被认为是一种安全有效的治疗手段。

自噬异常与疾病以及益生菌的调节作用

自噬核心蛋白及其调节因子的突变会导致严重的人类疾病。在众多实验模型中，如果用药物或遗传手段去干扰自噬过程，就会促进或加剧疾病的发生和发展。其实，很多咱们都听过的疾病，比如假结核耶尔森氏菌或弗氏志贺氏菌引起的感染性疾病、自身免疫性疾病（比如炎症性肠病）、神经退行性疾病（比如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病）、肥胖相关性疾病（比如肝病和心血管疾病）以及癌症（比如乳腺癌和肺癌），都存在自噬被破坏的情况。而且，这些疾病各自表现出不同的自噬异常，有的自噬被诱导，有的自噬被抑制，简单来说就是有的自噬太积极，有的又太懒散了。目前常见的一些处方药物具有明显的副作用，当前的研究聚焦于更安全的天然替代品，一些研究表明，益生菌对宿主的自噬过程有好处。

1、感染性疾病 

感染性疾病中的自噬异常

一些微生物病原体可偷偷溜进宿主细胞内，为它们的生存和复制创造一个适宜的环境。这样一来，这些躲在细胞内的病原体就能够逃避宿主的免疫反应，即使使用一些广谱抗生素治疗，它们也可能存活下来，甚至发展成慢性感染性疾病。不过，细胞自噬既能帮助消灭这些微生物，也能促进宿主的免疫反应，从而帮助对抗感染性疾病。事实上，自噬会以细胞内的这些病原体为目标，限制其生长、复制和存活，因此，当身体被感染的时候，如果能够诱导自噬，也就是让自噬更加活跃，就有助于维持细胞稳态和健康。

异噬作用是细胞针对病原微生物的先天性防御机制中的一个关键过程，是选择性自噬的一种，能够吞噬并清除细胞内的病原体。那么，它是如何工作的呢？首先，病原体上有一些特殊的信号分子，比如脂多糖（LPS）、鞭毛蛋白和CpG寡脱氧核苷酸，它们就像是坏人的特征，一旦被细胞上的特定受体识别并捕捉到，异噬作用就启动了。

接下来，针对这些被抓住的病原体，比如结核分枝杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、弗氏志贺氏菌、单核增生李斯特菌、嗜肺军团菌、假结核耶尔森氏菌和幽门螺旋杆菌等，会有三种可能的结果：

（1）抑制病原体的生长，然后在自溶酶体内把它们降解；

（2）有时候，病原体太狡猾，它们会用自己的毒力因子破坏宿主细胞的自噬过程；

（3）还有更狡猾的，病原体会利用宿主细胞的自噬系统，在自噬泡中繁殖并存活下来。

然而，这三种可能性都在特定条件下发生，主要取决于感染的阶段和程度。所以，病原体可能会根据不同的条件采取一种或多种致病策略来对抗宿主自噬。总的来说，异噬作用是我们身体对抗病原体的重要武器，但病原体也不是吃素的，它们会想尽办法来逃避或对抗这种防御机制。

与细菌一样，病毒也可能受益于宿主的自噬系统，其中一些病毒已经进化出特殊的策略来逃避异噬作用（对病毒来说也称为病毒自噬）。

轮状病毒是导致儿童严重腹泻和脱水的最常见原因之一。这种病毒很狡猾，它会操纵宿主细胞的自噬过程，通常通过释放内质网中的钙离子到细胞质中并激活CAMKK2/CaMKK-β（钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2）来触发自噬，从而为病毒颗粒在宿主体内的增殖和传播创造有利条件。

此外，丙型肝炎病毒也不简单，它通过让自噬小体和溶酶体融合，促进自身增殖。人乳头瘤病毒则会干扰宿主的自噬过程，在感染的不同阶段（包括附着和进入宿主细胞以及促进癌变的过程中），阻碍病毒成分被宿主快速清除。还有新冠病毒，它的非结构蛋白（如nsp6和nsp15）会导致自噬小体积累，同时又阻止自噬小体的形成。这些蛋白会增加LC3-II脂化，减少SQSTM1降解，阻止自噬小体与溶酶体融合，降低溶酶体酸度，从而防止自己被宿主细胞清除。

自噬不仅直接影响病原体在细胞内的生存，还可能通过调节宿主免疫间接影响微生物的生长。自噬在塑造和调节宿主炎症反应、协调免疫细胞活性和调节抗菌成分的产生方面发挥着重要作用。自噬和炎症发生之间的关系错综复杂，它们通过一些细胞因子和趋化因子作为“信使”，这些因子会在身体受到刺激时产生和释放，从而破坏细胞稳态。其中有一种叫做干扰素γ（IFN-γ）的“信使”特别重要，它由自然杀伤细胞产生的一种促炎细胞因子，可诱导自噬以清除病原体，比如沙眼衣原体和结核分枝杆菌。

但是，也有一些“信使”会阻止自噬的发生，比如一个叫做白细胞介素-6（IL-6）的炎症性细胞因子，与多种炎症性疾病和自身免疫性疾病有关，它会通过控制凋亡调节因子BCL2和自噬相关蛋白BECN1等关键分子的产生，来阻止细胞饥饿时或IFN-γ刺激时启动自噬。另外还有一个叫做白细胞介素-10（IL-10）的抗炎细胞因子，它通常由单核细胞产生，可通过激活MTOCR1信号通路来抑制小鼠巨噬细胞中的自噬。

反过来，自噬也可以影响细胞因子的产生。例如，在小鼠模型中，如果小鼠缺乏自噬相关基因Atg5，那么它产生的IFN-γ和自噬小体的形成就会大大减少，这意味着自噬相关基因可能在调节炎症细胞因子的产生中发挥关键作用。不仅是IFN-γ，其它细胞因子与自噬之间也存在双向相互作用，包括肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素IL-17和IL-1家族成员。IFN-γ、TNF-α和IL-1β可以激活自噬，从而在感染性疾病过程中限制病原体在宿主细胞内的增殖，促进宿主防御；而TNF-α和IL-1β以及IL-17也可参与多种疾病的发病机制，它们可导致自噬过度，从而导致细胞死亡。总之，自噬在调节宿主炎症反应和阻止细胞内病原体的生长和复制中起着不可或缺的作用。充分了解自噬在各种感染性疾病中的作用机制，就可能找到新的治疗方法，来对抗这些疾病。

益生菌在感染性疾病中的自噬调节作用

众所周知，许多感染性疾病发生时，身体会同时激活好多种炎症反应。正如前面所讨论的，自噬和炎症反应是双向相互关联的。在小鼠身上，使用一类经治疗批准的蒽环类药物，可诱导自噬活动增强，从而保护小鼠免受炎症驱动的疾病，比如严重脓毒症。此外，还有一种叫做氨溴索的自噬诱导药物，也能让细胞自噬变得更加活跃，可以帮助巨噬细胞杀死分枝杆菌，同时让抗生素利福平对抗分枝杆菌更有效。另外，有个叫做Tat-BECN1的小分子肽也很厉害，它可以通过激活自噬来减少人类免疫缺陷病毒（HIV-1）在HeLa细胞中的增殖，还能降低蚊虫叮咬传播的基孔肯雅病毒或西尼罗河病毒感染小鼠的致病性。

再来说说轮状病毒，它是一种引起婴幼儿胃肠炎的常见病毒，可通过病毒蛋白激活的CAMKK2信号通路，激活宿主细胞自噬。但是，轮状病毒会劫持膜运输途径，促进病毒蛋白从内质网转移到病毒复制的地方，结果导致产生更多的病毒颗粒，让病情变得更加严重。许多临床研究表明，益生菌鼠李糖乳杆菌可以通过缩短腹泻时间和次数、减少轮状病毒的脱落以及产生针对该病毒的特异性抗体，来缓解轮状病毒引起的腹泻。

在猪的肠道中，病毒感染可提高自噬蛋白ATG16L1和BECN1以及自噬抑制因子MTOR的表达水平。然而，在病毒性胃肠炎期间，鼠李糖乳杆菌可将自噬标记物表达降低至正常水平，促进细胞凋亡，从而在一定程度上保护猪肠组织免受病毒诱导的损伤。在轮状病毒感染的猪肠道中，鼠李糖乳杆菌可增加凋亡标志物p53的表达水平，并限制细胞增殖。

细胞自噬和凋亡之间也存在复杂的相互作用。鼠李糖乳杆菌似乎可以通过诱导自噬细胞死亡来促进被感染细胞的清除。小鼠口服益生菌罗伊氏乳杆菌和鼠李糖乳杆菌可以抑制LPS诱导的自噬，从而维持肠道的完整性。提前补充这些益生菌还可以通过抑制caspase 3的激活来减弱LPS诱导的细胞凋亡。

更神奇的是，罗伊氏乳杆菌和鼠李糖乳杆菌的无细胞上清液可以通过降低BECN1、ATG5和LC3-II等自噬相关的蛋白而对小鼠肝脏产生有益作用。这些益生菌来源的无细胞上清液也可以通过抑制TLR4-p38MAPK信号通路来减轻过度自噬以及中和LPS诱导的肝毒性。另一项研究发现，两歧双歧杆菌的无细胞上清液可以抑制大肠杆菌LPS在大鼠IEC18回肠细胞中引发的细胞自噬。这种后生元通过在自噬小体分解阶段发挥作用而使宿主细胞受益。在LPS处理的IEC18大鼠回肠细胞中，溶酶体标记蛋白LAMP1和CTSD水平升高，而两歧双歧杆菌可以阻止这种增加并降低自噬泡的数量。因此，自噬通量的恢复和防止吞噬溶酶体的破坏被认为是两歧双歧杆菌的保护活性。益生菌嗜酸乳杆菌和克劳氏芽孢杆菌可诱导巨噬细胞的自噬作用。刺激巨噬细胞的先天免疫反应，就像给身体的守卫军队加油打气，提高对外来入侵者的防御反应。

随着耐药性结核分枝杆菌的不断流行，益生菌作为结核病治疗的候选者受到了极大的关注。为此，科学家们做了一个实验，用的是感染结核分枝杆菌的RAW 264.7巨噬细胞，当用益生菌鼠李糖乳杆菌处理这些巨噬细胞后，可以诱导细胞自噬。这种处理也会导致Atg5、Atg7、Atg12、Atg16l1和Becn1等自噬相关基因的mRNA表达增加，让巨噬细胞能够更好地清除结核分支杆菌，无论是药敏性的还是耐药性的，而不引起细胞毒性。

婴儿沙门氏菌是一种会导致食物引起的胃肠炎的坏细菌，它入侵宿主细胞，可通过胞质氨基酸剥夺触发MTOR的抑制而激活自噬，导致细胞的生长和增殖减缓。操纵宿主细胞的自噬过程可以促进这种病原体在细胞内的增殖。体内和体外处理均显示，鼠李糖乳杆菌可以通过表皮生长因子受体（EGFR）和蛋白激酶B（PKB）的磷酸化来抑制婴儿沙门氏菌诱导的自噬，防止细胞死亡，最终限制全身性婴儿沙门氏菌感染。益生菌鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌一起工作，还可通过促进ATG16L1和NOD2蛋白的产生，有效消除Caco-2细胞中的鼠伤寒沙门氏菌。NOD2一旦被激活，会促进自噬介导的入侵细菌的清除，同时帮助ATG16L1蛋白向细菌细胞膜的募集。此外，这些益生菌还有额外的本领，它们能通过ATG16L1途径降低沙门氏菌诱导的IL-1β mRNA表达并预防炎症。

金黄色葡萄球菌是一种可以引起咽炎的重要人类病原体，它的厉害之处在于通过激活宿主免疫细胞（尤其是巨噬细胞）来引发炎症反应。在咽炎期间，TLR2受体在金黄色葡萄球菌触发的巨噬细胞炎症反应中发挥着关键作用。这种受体会识别金黄色葡萄球菌细胞壁上的一个特殊成分——脂磷壁酸（LTA），通过调节自噬相关的PI3K-AKT信号通路，导致气道炎症。在金黄色葡萄球菌咽炎小鼠模型中，唾液乳杆菌可以通过结合到咽部上皮并抑制金黄色葡萄球菌引起的炎症反应和自噬通量，展现出保护活性。因此，唾液乳杆菌在预防咽炎和其它炎症性疾病方面具有极大的潜力。

总的来说，自噬就像是身体里的一个超级英雄，通过影响微生物的致病机制和调节宿主的免疫反应，在对抗感染的战斗中发挥关键作用。自噬和炎症之间的相互作用以及益生菌及其衍生物调节自噬过程的潜力，为治疗干预提供了有希望的途径。这些干预措施不仅可以增强宿主的防御机制，而且为预防或减轻感染性疾病的影响提供了一种新的方法。

2、神经系统疾病

神经系统疾病中的自噬异常

自噬对于神经元来说至关重要，因为神经元得伴随生物体的一生。神经元要完成许多重要的功能，比如神经元的生长和成熟、轴突迁移、突触形成和修剪，这些都需要不断地合成和储存蛋白质。然而，随着年龄的增长，一些自噬相关蛋白变体会减少，导致自噬功能异常，这与阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病等严重疾病的发生有关。受损的细胞器和蛋白质的积累是衰老的标志之一，自噬可以帮助清理并分解这些大分子以提供能量或维持细胞器正常功能，所以被认为是一个重要的抗衰老机制。如果我们能让身体每个角落更好地进行自噬，就可能大大延长寿命。

皮下注射D-半乳糖的小鼠会更快地衰老，同时小鼠大脑中负责自噬的ATG7和LC3蛋白表达显著下降，而SQSTM1、SIRT1和MTOR的水平明显上升。自噬相关基因Atg7缺乏的小鼠，自噬功能会受损，这会导致大脑和小脑皮层的神经元丢失以及行为缺陷。小鼠如果缺乏ATG5和ATG7也会导致严重的神经退行性病变。因此，自噬确实对于神经系统具有保护作用。

内质网应激和异常自噬与一些错误折叠的蛋白质的沉积有关，包括tau蛋白、TDP-43、α-突触核蛋白和那些含有多聚谷氨酰胺（polyQ）的蛋白。自噬可以负责清理这些堆积的蛋白质，比如，在帕金森病中，细胞质中的α-突触核蛋白积累，自噬可以把它们清除掉。在小鼠模型中，自噬相关蛋白BECN1 的表达，可以增加α-突触核蛋白的自噬清除，改善帕金森病相关的神经缺陷。亨廷顿病中的神经元变性与多聚谷氨酰胺蛋白的积累有关，在秀丽隐杆线虫模型中，自噬相关基因的突变会增加多聚谷氨酰胺的毒性。在帕金森病和亨廷顿病果蝇模型中，小分子的自噬增强剂AUTEN-99可以激活自噬，让它们工作更起劲，从而阻碍神经退行性病变的症状。

总的来说，自噬相关蛋白的正常工作就可以防止这些蛋白质的积累，并有助于降低神经退行性疾病的风险。未来，通过激活自噬，或许就能帮助清除神经退行性疾病中的毒性蛋白质，降低它们的水平并缓解疾病的症状。

益生菌在神经系统疾病中的自噬调节作用

老年人和阿尔茨海默病患者的肠道菌群组成的多样性与健康人不同。一些研究发现，阿尔茨海默病期间的肠道菌群失调可能影响大脑中的自噬途径。肠道菌群通过肠脑轴与中枢神经系统交流，从而影响某些脑部疾病的病程。阿尔茨海默病中抗炎细菌（比如双歧杆菌）的含量较少，而促炎症的厚壁菌门和拟杆菌细菌门含量丰富。肠道菌群的有害代谢物可引起中枢神经系统的炎症和脑血管变性。因此，大量促炎症的微生物代谢物被释放到血液中，会导致全身炎症增加。

另外，与年轻小鼠相比，老年3xTg-AD小鼠（一种阿尔茨海默病转基因小鼠模型）的大脑中自噬相关蛋白BECN1的表达减少，而SQSTM1的表达增加，这意味着阿尔茨海默病期间细胞自噬被破坏了。最新的研究还告诉我们，自噬功能异常跟痴呆的发生有很大关系。因此，如果能够让自噬过程恢复正常，它就会像大扫除一样，把大脑中那些异常积累的蛋白质清理掉，这样就能降低神经毒性，可能是对抗神经退行性病变的好方法。

目前，阿尔茨海默病尚无根治方法，大多数治疗策略旨在延缓发病、阻止疾病进展和改善临床症状。给阿尔茨海默病小鼠补充含有双歧杆菌、乳杆菌和链球菌的复合益生菌，似乎可以部分恢复神经元里的自噬途径，还能减轻它们的认知衰退。此外，该复合益生菌还能增强阿尔茨海默病小鼠大脑中一种叫做SIRT1的蛋白的表达和功能，这是自噬的一个好帮手。

在受到寡聚体A2535的毒性影响的原代培养的小鼠海马神经元细胞中，提前使用益生元乳果糖和海藻糖处理，可以让这些神经元细胞的自噬功能变得更强并降低神经炎症。在β-淀粉样蛋白的影响下，这些细胞的LC3-II/LC3-I的比例显著降低，也就是说自噬水平降低了，但提前使用乳果糖和海藻糖处理，它们的自噬水平就又回来了。同时，在小鼠海马体中，分子伴侣介导的自噬的标志物Hsc70和LAMP2A的含量也显著增加了。因此，这些益生元有可能帮助治疗或预防阿尔茨海默病。在动物模型中，海藻糖还可以通过诱导自噬和清除聚集体，为亨廷顿病和帕金森病提供神经保护作用。

总的来说，益生菌可能在神经系统疾病特别是阿尔茨海默病的自噬调节中发挥有益作用。调节肠脑轴可以帮助肠道和大脑更好地沟通，益生菌和益生元不仅可以帮助恢复肠道菌群平衡，还能减轻神经炎症，增强大脑中的自噬工作得更好。这种方法为开发旨在延缓疾病发生，阻止疾病进展和改善神经退行性疾病症状的新型疗法指明了一个新的方向。

3、肥胖相关疾病

肥胖相关疾病中的自噬异常

肥胖现在变得越来越普遍，俨然已达到流行病的程度，对公众健康构成极大的威胁。这种病理生理状况很容易让人得上一系列非传染性疾病，包括2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和心脏病。肥胖会导致胰岛素、胰岛素样生长因子（IGF）和瘦素水平升高，它们可能通过激活AKT-PI3K-MTORC1途径，让细胞自噬变得不那么活跃。

自噬相关基因Atg4b缺乏的小鼠由于脂肪组织中脂肪细胞增加、葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗，它们的体重也会显著增加。同样，Atg7基因突变小鼠的由于自噬受到抑制，它们产生胰岛素的β-细胞数量也会减少，从而导致胰岛素循环水平降低和血糖水平升高。自噬抑制也可能增加严重超重的瘦素缺乏小鼠的炎症反应。脂肪和蔗糖含量高的饮食，会促进肝脏中脂肪颗粒的积累，最终导致非酒精性脂肪性肝病的发生。自噬过程可以帮助肝脏细胞清理掉多余的脂质，从而可能控制肝脏脂肪变性的发生，因此，自噬可能也参与非酒精性脂肪性肝病的病理生理过程。

肥胖会直接导致心血管疾病发病率和死亡率的增加。诱导自噬似乎可以在疾病的某些阶段预防心脏衰竭，而在其它阶段可能起到反作用，让情况变得更糟。在心脏中，心肌缺血会刺激自噬。在细胞培养中，葡萄糖剥夺可以模拟心肌缺血，从而诱导培养心肌细胞发生自噬。如果用一种叫做3-甲基腺嘌呤的自噬抑制剂来阻止自噬，会降低心肌细胞的存活率，因此，自噬对心肌细胞具有保护作用。

一项体内研究表明，AMPK诱导的自噬可能对心脏组织具有保护作用，而在再灌注阶段，BECN1激活的自噬却是有害的。此外，对于心肌纤维化引起的心力衰竭，这是心力衰竭的最后阶段，会导致严重的心脏功能障碍，这时候抑制自噬而不是诱导自噬反而能改善情况。二甲双胍、亚精胺和雷帕霉素是最有希望的三种心脏保护药物，它们都能刺激自噬过程。特别是雷帕霉素效果特别好，释放雷帕霉素的冠状动脉支架已被欧洲药品管理局以及美国食品和药物管理局批准使用。

总之，了解自噬过程受损如何促进肥胖相关疾病的病理生理，包括糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和心脏病，能够帮助我们更快地找到新的治疗干预措施。

益生菌在肥胖相关疾病中的自噬调节作用

越来越多的证据表明，多种益生菌和后生元可有效改善肥胖以及肥胖引起的一系列健康问题。婴儿双歧杆菌可抑制3T3-L1前脂肪细胞中的脂肪生成，减少高脂饮食引起的小鼠肥胖，婴儿双歧杆菌介导的抗脂肪生成作用可能是通过抑制自噬而发生的。

SHC衔接蛋白1（SHC1）是一种与SRC原癌基因同源且具有胶原同源衔接蛋白特性的蛋白，它与MTOR-RPS6KB级联反应，共同调节活性氧的水平。此外，SHC1由于其衔接蛋白的功能，还能影响动物的寿命。这反过来又会放大MTOR-RPS6KB途径在生命最后几年的破坏性影响。MTOR-RPS6KB和SHC1是促进脂肪生成和胰岛素抵抗的两个重要因素。迄今为止，最新证据表明，异常的MTOR信号会导致胰岛素信号通路失调、肌肉和肝脏组织的胰岛素抵抗以及脂肪存储。通过补充益生菌乳双歧杆菌降低血糖，可以减少MTOR和SHC1途径的过度活跃，还能让胰岛素的工作变得更加顺畅。

另一项研究中，植物乳杆菌产生的胞外多糖H31-2可以参与葡萄糖代谢，并通过调节PI3K-AKT-MTOR信号通路发挥抗糖尿病作用。胞外多糖H31-2在HepG2细胞中还可增加AKT2、AMPK和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）蛋白的表达水平，并增强胰岛素抵抗细胞中的葡萄糖摄取。AMPK的激活及其随后诱导的自噬也有助于改善血糖稳态。因此，调节这一机制可考虑作为糖尿病的潜在治疗方法。

研究表明，在肥胖小鼠和模拟糖尿病状态的HepG2细胞模型中，野生覆盆子中的一种天然益生元成分——天竺葵素-3-O-葡萄糖苷，在高糖和高脂饮食条件下能刺激肝细胞对葡萄糖的吸收。除了改变肠道菌群结构外，这种益生元成分还可以通过激活自噬来改善葡萄糖吸收。计算机模拟研究显示，天竺葵素-3-O-葡萄糖苷可能与转录因子EB（TFEB）结合并激活它，促使转录因子EB从细胞质转移到细胞核内，从而调节自噬。因此，天竺葵素-3-O-葡萄糖苷可通过诱导自噬来降低高血糖，这为预防糖尿病提供了一种潜在的饮食干预策略。

小鼠吃高脂饮食，它们的肝脏中会发生很多自噬相关的变化，包括LC3 mRNA和LC3-II蛋白的减少以及SQSTM1的增加。慢性酒精性肝炎小鼠同时使用骨髓间充质干细胞（BMMSCs）和鼠李糖乳杆菌上清液进行治疗，可以减轻酒精性脂肪性肝炎的严重程度。它们的结合可能具有协同作用，可通过调节自噬、炎症以及淋巴细胞亚群，从而改善酒精性肝炎的症状。另一种益生菌约氏乳杆菌，它可以减少高脂饮食大鼠的MTORC1激活因子AKT的磷酸化以及代谢综合征相关的变化。

肠道菌群来源的内毒素，比如脂多糖（LPS），在非酒精性脂肪性肝炎的发生中也发挥着关键作用。在高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎大鼠中，罗伊氏乳杆菌与甲硝唑和二甲双胍联合使用，对受损的肝功能和自噬具有积极作用。这些有益效果与刺激自噬和抑制LPS-TLR4信号通路有关。

四氯甲烷也可以诱导小鼠急性肝损伤小鼠，如果给它们补充益生菌植物乳杆菌、益生元低聚半乳糖或它们的组合，可以很好地保护肝脏不受损伤损伤。植物乳杆菌、低聚半乳糖或它们组成的合生元，可能是通过抑制MAPK-NFκB信号通路和减少BECN1、ATG5和LC3-II等自噬相关蛋白的表达，来抑制四氯甲烷诱导的自噬，从而补偿因自噬增强而引起的肝损伤。

最新的研究告诉我们，益生菌在心力衰竭的情况下展现出了非常神奇的作用。鼠李糖乳杆菌、青春双歧杆菌和乳酸片球菌这些益生菌产生的各种后生元，可以成功地通过自噬系统来抑制高脂饮食大鼠的心脏肌肉病变。高脂饮食似乎可以通过增加自噬蛋白标志物LC3B-I和ATG7的生物合成来影响自噬的早期阶段。摄入这些后生元可降低肥胖大鼠心脏中的自噬标志物，这种降低有助于调节高脂饮食引起的自噬失衡，从而保护心脏免受损伤。

总之，利用益生菌及其衍生物和益生元靶向和调节自噬途径，可以被视为一种有效的策略，可以彻底改变代谢性疾病（比如糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和心血管疾病）的管理方式，从而改善患者的预后和生活质量。

4、癌症

癌症中的自噬异常

自噬通过参与细胞增殖和细胞凋亡等多方面的细胞活动，在癌症的发生和发展中发挥着不可忽视的作用。致病细菌和肿瘤细胞会劫持自噬，让肿瘤开始生长或加快肿瘤的进展。不过，自噬也具有肿瘤抑制的作用，这是开发新型治疗策略时需要考虑的因素。由于自噬与癌症信号密切相关，自噬成分也进一步被认为是创新性的预后标志物，能更好地为患者制定抗癌方案。自噬在控制肿瘤生长方面的多面性已被广泛研究。自噬对肿瘤细胞的影响受到多种因素的强烈影响，包括遗传信息、癌症类型、癌症阶段和肿瘤微环境。

自噬在降解受损的细胞组分和致癌蛋白方面的基础作用有助于降低肿瘤发生的风险。自噬相关蛋白BECN1的产生受损会促进多种肿瘤的发生，在40-75%的乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌病例中都发现了这一点。肝细胞癌组织也表现出BECN1表达水平降低的特点。此外，在结肠癌和胃癌中还报告了一些主要的BECN1调节因子被抑制的情况。自噬过程的抑制也会促进肺上皮细胞中的肿瘤进展。在小鼠身上，自噬相关基因Atg5的全身性缺失和肝脏特异性Atg7敲除会导致线粒体损伤、SQSTM1聚集和氧化应激，从而促进肝脏肿瘤进展。此外，其它自噬核心蛋白（包括ATG3、ATG4、ATG5和ATG9）的表达不足也会增加细胞毒性、DNA损伤和肿瘤发生的风险。

在肿瘤发生的早期阶段，自噬能够阻止癌症的进展，但在癌症的晚期阶段，自噬就不那么友好了，呈现出促进肿瘤发生的作用。肿瘤细胞的过度增殖会改变组织结构，从而破坏了肿瘤内营养和氧气的平衡循环。在缺氧条件下，缺氧诱导因子1α亚基（HIF1A）可通过表达DNA损伤诱导转录本4，抑制MTOR活性，进而介导自噬的激活。脯氨酸脱羧酶1，独立于HIF1A和HIF2A，可通过激活AMPK刺激保护性自噬，从而在缺氧条件下提高结直肠腺癌细胞的存活率。在饥饿条件下，自噬的激活可能会促进肿瘤细胞的侵袭和迁移。在癌症的早期阶段，饥饿诱导的自噬会通过逆转上皮间质转化过程，损害胶质母细胞瘤细胞的侵袭和迁移。癌细胞为了活下去，会想办法从周围环境中获取营养，碳水化合物降解以及蛋白质或脂质的分解可以分别为癌细胞中的糖酵解和三羧酸循环提供必须的底物。还有一个叫做TRPM3通道，如果它过度表达，会激活ULK1和AMPK，通过为癌细胞提供必需的营养物质，从而促进透明细胞肾细胞癌的生长。

粘着斑是细胞与细胞外机制之间形成的特化连接区域，它们在细胞迁移中发挥关键作用。自噬也会帮助分解黏着斑，这样一来，像巨噬细胞这样的免疫细胞向肿瘤部位的迁移就不那么容易了，而肿瘤细胞反而有了更多的空间和机会转移和扩散。WNT-β-连环蛋白信号通路也能刺激自噬活动，进一步触发单羧酸转运蛋白1的激活，这可能解释肝细胞癌组织中转移和糖酵解的机制。

要想弄清楚自噬在癌症发展和恶化过程中到底扮演什么角色，临床前和临床研究得先从几个重点入手。关键是要找到针对自噬的最佳时机和合适的癌症阶段，这要看我们是想抑制还是增强自噬的信号传递。此外，弄清楚自噬核心蛋白是怎么影响肿瘤发生的，对理解自噬在肿瘤形成中的复杂作用特别重要。最后，还得好好研究一下，调节自噬能不能帮我们把免疫疗法在癌症治疗中的效果提上去，这点也非常关键。

益生菌在癌症中的自噬调节作用

众多研究表明，益生菌调节肠道菌群和宿主免疫反应的能力是预防和治疗癌症的关键因素。益生菌影响癌症的主要机制包括：抑制基因突变、降低致癌基因的表达、再激活肿瘤抑制因子的功能、诱导癌细胞凋亡、抑制激酶的活性、防止癌细胞转移和调节自噬过程。

自噬性细胞死亡是细胞自我消亡的一种形式，也是阻止癌细胞生长的策略之一。当肿瘤细胞受到外界刺激时，它们会发生自噬性死亡，这通常伴随着细胞周期的停滞。一些益生菌及其衍生物似乎具有抗癌特性，能够诱导细胞凋亡并阻止细胞周期进程。

最近一项针对人结肠癌HT-29细胞的研究发现，嗜酸乳杆菌的胞外多糖可以通过激活自噬性细胞死亡来抑制癌细胞的生长，在这个过程中，它还能与促凋亡蛋白BAK1和抗凋亡蛋白BCL2共同作用，抑制结肠癌细胞的增殖。另外，干酪乳杆菌的表层蛋白在体外能够触发细胞凋亡。当人结肠癌HCT116细胞接受不同剂量的干酪乳杆菌表层蛋白处理后，自噬相关的BECN1和LC3-II蛋白积累，而SQSTM1蛋白降解。干酪乳杆菌的表层蛋白通过抑制MTOR并激活MAPK8，促进活性氧的产生并影响BECN1和LC3-II蛋白，最终导致HCT116细胞发生自噬性细胞死亡。在一项关于宫颈癌的研究中，卷曲乳杆菌和鼠李糖乳杆菌处理人宫颈癌HeLa细胞系后，自噬和凋亡标志物减少，这与HPV病毒E6癌基因的抑制有关，从而抑制癌细胞的增殖。

具有抗癌活性的益生菌通常会产生一种叫做丁酸的物质，它可以通过促进自噬来抑制结直肠癌细胞的生长并导致β-连环蛋白分解，从而抑制其转录活性。事实上，丁酸是通过阻断WNT信号通路和β-连环蛋白的转录活性来抑制结直肠癌的。此外，丁酸还可以通过激活AMPK和STK11信号通路，导致LC3-II的细胞水平升高，并促进自噬溶酶体的形成，来刺激结直肠癌细胞发生自噬。更进一步地，丁酸还可通过抑制MTOR信号通路增强内质网应激并释放钙离子，从而促进自噬的发生。比如，植物乳杆菌无细胞上清液中的丁酸可通过抑制MAPK/ERK和MTOR-RPS6KB通路，来抑制结直肠癌细胞的增殖和侵袭。

总的来说，益生菌对抗癌症的方法多种多样，它可以抑制基因突变、下调致癌蛋白表达、诱导细胞凋亡和防止癌细胞转移，而益生菌的自噬调节作用，又从另外的角度来对抗癌症。某些益生菌和益生元能够启动自噬细胞死亡并抑制癌症进展的关键途径，让我们看到了益生菌作为新型、有效的抗癌手段的巨大潜力。

总结

自噬是细胞的一种“自我清理”，依赖于溶酶体的蛋白质降解机制，它作为一种高度保守的分解代谢过程，普遍存在于所有真核生物中。这一细胞保护系统遍布所有组织，在基础生理活动中发挥着关键作用，它可以根据各种应激条件灵活地上调或下调其活性。自噬对于维持细胞和组织稳态至关重要，一旦自噬出现异常，往往会引发人体细胞和器官正常功能的紊乱，就很容易引发各种疾病，比如感染性疾病、神经系统疾病、肥胖相关疾病和癌症。细胞自噬可在疾病的不同阶段被诱导或抑制，这可能改善病情，也可能适得其反，使病情加重。

益生菌是通过一系列机制促进宿主健康的活性细菌，被认为是一种既安全又经济实惠的治疗方式，它可以单独使用，也可能和其它药物一起使用，帮助治疗各种慢性疾病，减少药物带来的副作用，并增强患者的免疫力。益生菌对各种细胞和组织发挥有益作用的一个重要途径便是通过调节自噬过程。益生菌可能直接或间接调节肠道代谢特征，来预防自噬紊乱在不同人体组织中产生的不良影响，益生菌也可能调节我们身体里的自噬通路，帮助恢复或调整自噬功能，以应对一系列疾病。

参考资料：Sadeghloo, Z., et al. (2024). The interplay between probiotics and host autophagy: mechanisms of action and emerging insights. Autophagy, 1–23.