益生菌治疗慢性鼻窦炎的潜力

慢性鼻窦炎是指持续12周以上的鼻窦炎，它以鼻塞、流鼻涕、头面部胀痛和嗅觉受损/丧失四种症状中的至少两种为特征，表现为两种或两种以上的症状，其中一种症状应为鼻塞或流鼻涕。

慢性鼻窦炎表现为鼻窦黏膜炎症，可分为伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎和不伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎两种主要的临床表型，已经成为一个非常重要的医疗负担和公共卫生问题。有诱发疾病（比如过敏性鼻炎、囊性纤维化或解剖结构异常）的儿童最有可能被诊断为此病，这对儿童及其家庭的生活质量造成极大的负面影响。

局部和系统机制以及环境因素的影响均可促进儿童慢性鼻窦炎的发生。成人和儿童都可以被诊断为慢性鼻窦炎，但在年幼的儿童中，疾病的病理生理不同，取决于参与炎症反应的免疫机制的发生。

慢性鼻窦炎的治疗方案多种多样，但缺乏广泛适用且有效的治疗方法。盐水鼻冲洗、全身和/或局部皮质类固醇治疗、抗生素治疗（通常是大环内酯类药物，因为它们也具有抗炎特性）和功能性内窥镜鼻窦手术是目前可用的主要治疗选择。然而，患者并不总是对现有的治疗有反应，甚至在手术后症状也经常复发。

根据最近的研究，健康人群的鼻腔有共生微生物的定植。鼻窦黏膜被许多共生微生物定植，包括真菌以及需氧菌和厌氧菌。鼻腔菌群的改变，有时也包括鼻上皮屏障的破坏，可能是慢性鼻窦炎病理的关键因素。

吸烟和二手烟以及环境污染也可通过直接影响鼻窦上皮、降低黏膜纤毛清除功能和增加炎症标志物等方式影响鼻腔菌群，从而影响微生物多样性和细菌丰富度，进而影响慢性鼻窦炎的严重程度，并可能促进菌群失调。

病原体或药物，比如频繁的抗生素疗程，可以破坏这种天然的菌群，导致菌群失衡，促进慢性鼻窦炎的发生。在手术和频繁使用抗生素后，菌群组成持续改变，抗生素耐药性增加，这可能会干扰“最佳”菌群的恢复。

经常使用抗生素治疗儿童呼吸道感染，会杀死生活在上呼吸道黏膜上的共生菌，促进鼻咽间隙细菌生物膜的形成。此外，这种形成的细菌生物膜在很大程度上会帮助维持炎症。小儿上呼吸道慢性疾病患者的鼻咽部就存在生物膜。

鼻窦菌群与慢性鼻窦炎

有证据表明，人类宿主与微生物群落之间的复杂关系是人类健康的决定因素。健康的微生物群落是由多种已知有利于宿主发育和健康的微生物组成。研究表明，肠道菌群对维持宿主的健康至关重要。

然而，上呼吸道的微生物群落很少受到研究的关注。有益菌的缺失和致病性微生物的存在是鼻子和鼻窦长期炎症性疾病（比如过敏和慢性鼻窦炎）的两个特征，直到最近才引起研究人员的注意。

菌群失调是菌群组成和代谢活动的不平衡，可以定义促进健康的细菌数量减少，或促进疾病的细菌数量增加。它的特点是失去了一些有益的共生细菌，这些共生细菌有助于防止机会致病菌过度生长。身体不同部位的微生物群落都可能出现功能或组成紊乱，而这种菌群失调与许多疾病有关，比如慢性鼻窦炎、哮喘、克罗恩病和溃疡性结肠炎。

细菌菌株可以与不同类型的宿主细胞和黏液、与呼吸系统先天免疫系统和适应性免疫系统的不同元素、与药物治疗以及与竞争性微生物物种相互作用，不同细菌的相互作用也不尽相同。 有很多因素可能影响鼻窦菌群组成、稳定性和恢复力。发生慢性疾病的风险可能会因菌群多样性的丧失而增加，而且这显然与上皮屏障的损伤有关。菌群失调被认为是慢性鼻窦炎的关键生物标志物和疾病进展的触发因素。

慢性鼻窦炎患者的鼻窦菌群与健康对照存在显著差异，不伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎患者的细菌多样性要低于伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎患者。葡萄球菌、差异球菌和棒状杆菌在伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎患者中更为常见，而链球菌、嗜血杆菌和梭杆菌在不伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎患者中更为常见。微生物多样性的变化可能在不伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎患者中发挥更大的作用，菌群的改变可能是慢性鼻窦炎发生的关键因素。

致病性通常是菌株特异性的，因此，不同菌株的毒力成分可能不同，这可能导致不同程度的致病性。据报道，健康成人和/或儿童的正常上呼吸道菌群包括乳杆菌、乳球菌和狡诈球菌。然而，2岁儿童的呼吸道菌群在组成和多样性方面与成人不同。儿童和成人的鼻咽部和扁桃体隐窝均可检出乳酸杆菌。

与慢性鼻窦炎患者相比，健康者的鼻窦菌群中含有丰富的不同类型的乳酸杆菌。 葡萄球菌、棒状杆菌、丙酸杆菌、狡诈球菌和链球菌经常在没有任何明显症状的健康人的上呼吸道被发现；而卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌等致病菌似乎在上呼吸道疾病患者中更为常见或频繁。金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌是慢性鼻窦炎的主要病原体，能够占据优势生态位，因此，这些细菌会大大增加发生急性和慢性疾病的风险。来自慢性鼻窦炎患者的菌群样本在功能上的多样性要低于来自健康者的样本，并且细菌毒力途径和抗菌代谢物的产生明显更丰富。

在儿童生命早期，狡诈球菌、莫拉菌和棒状杆菌的组合会形成一个比链球菌和嗜血杆菌组合主导的更稳定的菌群。然而，与成人相比，儿童的鼻腔菌群密度更大，但多样性更低。然而，频繁使用抗生素会导致健康儿童上呼吸道中可能有益的共生细菌（比如狡诈球菌和棒状杆菌）的丰度减少。

莫拉菌和狡诈球菌与棒状杆菌的早期定植是生命最初两年更稳定的呼吸道菌群的特征，而菌群不稳定性与以嗜血杆菌和链球菌为主导的菌群谱有关。母乳喂养会影响狡诈球菌和棒状杆菌的定植，这与上呼吸道感染的显著减少有关。狡诈球菌也是一种乳酸菌，并且母乳喂养具有保护作用，这种菌群组成可能有利于呼吸系统健康。

益生菌与慢性鼻窦炎

益生菌是摄入足够数量，对宿主健康有益的活性微生物。近年来，益生菌、益生元及相关菌群的研究取得了重大进展。随着菌群研究的普及，益生菌和益生元作为调节菌群和增强宿主健康的工具引起了越来越多的关注。

益生菌菌株可以多种方式发挥作用，比如改变免疫反应，产生有机酸和抗菌物质，并与宿主常驻菌群相互作用。因此，益生菌阻止病原体过度生长的能力具有积极的作用。

益生菌治疗呼吸系统疾病的潜力也引起了人们的好奇心。益生菌已被证明具有抗病毒作用，比如流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒和冠状病毒等常见呼吸道病毒。益生菌的作用模式至少有三种：（1）控制微生物相互作用，比如定植、毒素产生、炎症和生物膜形成；（2）调节免疫；（3）保护上皮屏障。益生菌的免疫调节、屏障保护和抗致病作用取决于它们在体内的位置。

潜在的益生菌应该具有特定的适应机制：首先，具有较强的鼻上皮粘附能力，以应对黏膜纤毛清除以及与金黄色葡萄球菌等病原体竞争。其次是适应上呼吸道的特定环境条件，包括氧气浓度较高、温度较低、鼻腔pH约为6.3，而鼻咽部的pH略高（pH 7）。

抑制病原体生长通常被认为是益生菌的一个关键益处，主要通过产生抗菌化合物或参与竞争性排斥来实现这一目标。益生菌可以通过与宿主上皮细胞和免疫细胞直接相互作用产生免疫调节作用，也可以通过释放可溶性因子和代谢物到环境中激活宿主细胞的信号级联反应。

因不同益生菌菌株所表达的微生物相关分子模式的总量不同，所以益生菌对免疫细胞和/或上皮细胞的作用也不同。上皮细胞和先天免疫细胞上的模式识别受体会检测到微生物相关分子模式。一些研究最多的模式识别受体是Toll样受体（TLR）。慢性鼻窦炎患者中有TLR表达改变的报道，TLR2功能失调可导致慢性炎症。

一些益生菌菌株可以改善和/或控制上皮屏障功能，值得一提的是，益生菌可以与上皮细胞的模式识别受体相互作用。鼻上皮屏障的破坏会导致黏膜下间隙的浸润，这可能导致鼻黏膜的免疫级联反应。鼻上皮作为一种物理屏障，将内部和外部环境分隔开，对防止过敏原、病原体和其它刺激物具有重要作用。这种物理屏障包括紧密连接、粘附连接、桥粒等等。研究表明，慢性鼻窦炎患者中存在紧密连接和粘附连接蛋白的损伤。鼻黏膜菌群影响对外界刺激的保护作用并调节免疫。

干酪乳杆菌AMBR2可通过调节菌群增强鼻上皮屏障免疫。它在体外可以以时间依赖性的方式增加伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎患者的原代鼻上皮细胞的跨上皮电阻，在体内和体外均可阻止IL-4诱导的鼻黏膜通透性。此外，它可以促进紧密连接蛋白occudin和ZO-1的重组，这在帮助恢复上皮屏障能力中发挥至关重要的作用。

乳酸菌也会与存在于鼻上皮上的TLR等受体相互作用，当TLR被激活时，它们可以触发信号级联反应，对已识别的病原体启动免疫防御。乳酸菌通过重组紧密连接蛋白表达促进鼻上皮屏障功能，而紧密连接蛋白的表达依赖于TLR2-TLR6信号传导。这种类型的相互作用可以通过调节粘附连接和紧密连接来恢复受损的上皮屏障。

益生菌的治疗应用

益生菌主要用于改善胃肠道健康，目前已有许多有希望的临床结果。乳酸菌是目前研究最多的益生菌。自100多年前以来，乳杆菌一直被安全地用于乳制品、发酵食品和营养补充剂中。

目前对鼻窦菌群失调及其在疾病病理生理学中的意义还了解不足，无法开发任何可以恢复健康菌群的治疗方法。但是，健康平衡的呼吸道菌群在呼吸系统健康中起着重要的把关作用。局部应用益生菌的临床研究还很有限。关于细菌在慢性鼻窦炎中的真正作用，似乎还有许多重要的问题尚未解决。益生菌在慢性鼻窦炎中的应用潜力仍未得到充分开发。研究表明，慢性鼻窦炎患者的鼻腔中缺乏乳酸菌。

一项双盲、随机、安慰剂对照研究中，一组青少年每天服用一种益生菌咀嚼片，包括嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌和乳双歧杆菌，持续6个月。结果发现，每天补充益生菌的人咳嗽频率、缺勤和抗生素使用显著减少。另有研究发现，补充益生菌的新生儿和儿童需要使用抗生素预防急性呼吸道和胃肠道感染的相对风险降低了29%。

儿童使用含有唾液链球菌和口腔链球菌的益生菌口腔喷雾90天后，A组β-溶血性链球菌性咽炎和扁桃体炎发作次数减少，发作时间缩短。根据一项临床经验报道，在已经接受抗生素治疗的急性和慢性咽扁桃体炎患者中，补充含有植物乳杆菌、乳酸乳球菌乳脂亚种和德氏乳杆菌德氏亚种的复合益生菌可以显著降低症状的强度。另有两项研究发现，同样的复合益生菌可以减轻急慢性中耳炎和喉气管炎患者的症状。

一项研究调查了鼻咽菌群在儿童喘息发生中的作用，发现婴儿时期乳酸杆菌丰度的增加与儿童2岁时喘息风险的降低有关。因此，在婴儿急性呼吸道感染期间补充乳酸杆菌可能对预防未来的疾病发生有影响。

鼠李糖乳杆菌GG可以阻止卡他莫拉菌的生长，显示出抗菌活性。它们对卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性同样见于干酪乳杆菌AMBR2。

慢性鼻窦炎患者使用含有9种乳酸杆菌和4种双歧杆菌的益生菌鼻喷雾剂滴鼻，持续两周，他们证明了益生菌喷雾具有良好的耐受性和安全性，但他们没有看到喷雾对疾病过程的有利影响。然而，它们对病原菌具有抗菌活性，比如化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。

在慢性鼻窦炎患者的原代鼻上皮细胞中，干酪乳杆菌AMBR2可以修复受损的呼吸道上皮屏障。在健康受试者中，鼻喷雾剂中的干酪乳杆菌AMBR2是安全的，而且能够暂时定植在上呼吸道。从上呼吸道中分离出来的干酪乳杆菌AMBR2在氧化应激耐受性和菌毛结构方面具有优越的品质。

研究还表明，干酪乳杆菌AMBR2耐受性良好，能够适应并定植在人鼻咽部。此外，来自鼻咽部的干酪乳杆菌AMBR2菌株是过氧化氢酶阳性的，而大多数其它乳杆菌菌株是过氧化氢酶阴性，因此，过氧化氢酶在帮助干酪乳杆菌AMBR2适应上呼吸道环境中发挥作用。干酪乳杆菌AMBR2是一种很有前途的益生菌活性生物治疗产品。它能够抑制金黄色葡萄球菌等病原体的生长和促炎特性，促进上皮屏障功能。

懒惰狡诈球菌（Dolosigranulum pigrum）虽然研究不足，但由于在健康儿童上呼吸道中丰度很高，可达50%，所以它可能成为下一代益生菌而特别受到关注。健康对照者的中鼻道狡诈球菌的丰度明显高于慢性鼻窦炎患者。与复发性急性中耳炎儿童相比，健康儿童的鼻咽菌群中狡诈球菌也更为普遍。懒惰狡诈球菌对金黄色葡萄球菌也具有抗菌活性。

只有少数研究考察了局部益生菌治疗慢性鼻窦炎患者的效果，比如使用益生菌鼻窦冲洗或益生菌鼻腔喷雾剂。自2018年以来，益生菌乳酸乳球菌W136在美国和加拿大以小袋形式上市，用于局部鼻腔和鼻窦冲洗。研究发现乳酸乳球菌W136鼻腔冲洗在慢性鼻窦炎患者中耐受性良好，在治疗期间和治疗后两周内，可以看到症状和生活质量的显著改善。

另一项试点研究中，对难治性慢性鼻窦炎患者进行活性乳酸乳球菌W136鼻内灌洗，安全性良好，在患者症状减轻方面也具有临床益处，然而，治疗后患者的鼻腔菌群几乎没有显著变化。

总结

慢性鼻窦炎是一种炎症性疾病，在全球范围内对健康和经济产生重大影响。尽管对卫生保健系统和患者的生活质量造成了巨大的负担，但慢性鼻窦炎的治疗选择目前很有限。炎症、黏膜纤毛功能障碍和菌群环境的变化被认为是导致该病的主要因素。

上呼吸道菌群可能影响呼吸系统疾病的易感性，但是以前并未被大家所认知。上呼吸道乳酸杆菌的数量虽然明显少于人体其它部位，但这并不影响其潜在的健康促进作用。乳酸菌在调节慢性鼻窦炎患者的鼻黏膜屏障中具有重要作用，乳酸杆菌和狡诈球菌有望成为治疗慢性鼻窦炎的潜在益生菌，值得进一步研究。随着人们对广泛使用抗生素的负面影响的认识增加，使用益生菌来调节鼻黏膜菌群在未来一定会受到更多的关注。益生菌可能不能治愈慢性鼻窦炎，但可以缓解症状或防止疾病恶化。