益生菌可能给人类认知健康带来惊喜

一直以来，我们都认为人的认知仅由中枢神经系统控制，但最近的研究表明，多种其它因素在其调节和影响中发挥作用，比如肠道菌群。我们的肠道中生活着数以万亿计的微生物，它们可以影响宿主的健康，并且受到各种因素的调节，比如压力、年龄、食物和宿主遗传。

肠道和大脑通过被称为肠脑轴的双向通信网络进行交流。肠道菌群失调可能改变大脑结构、脑血管生理和血脑屏障的通透性，从而导致神经系统疾病和认知障碍。因此，肠道菌群可能是预防和治疗认知障碍的潜在靶点。

益生菌是摄入足够数量，对宿主健康有益的活性微生物。补充益生菌有助于恢复肠道菌群，改变微生物代谢物，减少炎症，维持下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能和肠道屏障完整性。近年来，临床前和临床研究描述了益生菌在预防和治疗认知障碍方面的潜力。

肠脑交流

肠道和大脑通过神经、免疫和内分泌途径形成的复杂网络进行交流。神经途径包括肠道神经系统、迷走神经和胃肠道神经递质。传入感觉神经的调节会产生具有生物活性的儿茶酚胺和局部神经递质，比如组胺。肠道菌群可能影响营养物质的可用性，导致肠内分泌细胞释放多肽的改变，影响肠脑轴。肠道菌群失调可能引起炎症和细胞因子的释放，从而影响肠脑轴。细菌代谢物可能影响体液系统，穿过血脑屏障，调节小胶质细胞的功能，影响认知发育。

肠道细菌可以产生神经递质和其它影响大脑功能和发育的信号化学物质。基因、营养、环境和早期生活经历通过影响肠道菌群在心理健康和发育中发挥作用。根据一项荟萃分析，剖腹产出生的婴儿发生注意力缺陷多动障碍和自闭症谱系障碍的几率略高于顺产出生的婴儿。患有自闭症谱系障碍的儿童表现出不同的肠道菌群模式，例如，自闭症儿童有大量产毒素的细菌，比如梭菌。

越来越多的研究表明，肠道菌群在生命早期的关键时期会影响大脑发育，导致行为的长期变化。肠道菌群与婴儿认知功能的关联也有报道。研究人员发现，婴儿的肠道菌群可以被聚类为三组：第一组的栖粪杆菌丰度较高，第二组的拟杆菌丰度较高，而第三组以瘤胃球菌科细菌丰度较高为主要特征。三组婴儿在早期学习综合得分方面也存在差异，涉及婴儿在认知和运动发育中的整体表现。

2岁时，拟杆菌丰度较高的婴儿的综合得分最高，也就是认知表现最好；相比之下，栖粪杆菌丰度较高的婴儿的认知和运动发育得分最低。此外，神经影像学分析也揭示了大脑结构的差异，1岁时，在拟杆菌丰度较高的婴儿中，与视觉感知相关的脑区体积最大。拟杆菌丰度较高的婴儿的肠道菌群中，与叶酸、生物素代谢有关的基因增加，而与细菌致病性有关的基因减少，叶酸是神经发育中重要的代谢物，肠道菌群致病性的降低对神经发育也是有好处的。

肠道菌群的最初形成和神经系统的生长和成熟从胎儿发育的最早阶段同时发生，因此，肠道菌群在大脑发育和神经系统疾病的发生中发挥着重要作用。任何损害大脑功能的问题也可能潜在地导致神经发育障碍，包括智力发育障碍、多动症、自闭症、学习障碍（比如阅读障碍或计算障碍）、品行障碍、运动障碍、抽动秽语综合征等。神经发育障碍患者在社交、智力、职业和个人生活方面都存在困难。大脑活动受损会影响情绪、自我控制、学习能力、记忆力、智商和社交能力。第一个症状和行为困难可能出现在婴儿早期，但随着孩子的成长，神经发育障碍的表现会变得越来越明显，通常持会续整个人的一生。但是，神经发育障碍可以通过针对肠道菌群的干预措施得以缓解。

大脑功能与宿主的肠道菌群之间是存在联系的。许多研究比较了自闭症儿童和非自闭症儿童的肠道菌群，虽然结果不太一致，但很明显，自闭症儿童肠道中产毒素的细菌和潜在致病菌的数量明显更高，而有益细菌的数量较低。这种肠道菌群失调可能导致自闭症的发生。

益生菌、认知发育和神经系统疾病

肠道细菌与宿主慢性炎症和防御系统有关，保护黏膜屏障，帮助宿主的代谢。肠道菌群也与一些胃肠激素、短链脂肪酸和维生素的产生以及药物吸收有关。众所周知，健康肠道菌群的破坏会导致炎症发生。此外，炎症状态与抑郁和焦虑等疾病有关。肠脑轴是造成这一现象的原因。

益生菌是一类对宿主健康有益的活性微生物，可以改善和促进肠道微生物平衡。它们主要包括乳酸杆菌和双歧杆菌。益生菌菌株参与许多生理事件，包括降低肠道pH值，细胞间信号传导，降低和阻止病原微生物的定植以及调节宿主的免疫反应。有一些益生菌也可以改善心理和精神健康，影响情绪、焦虑、注意力、记忆力和认知。

肠道菌群可能影响各种大脑生长和运行相关的因素，比如小胶质细胞和星形胶质细胞极化、成熟、神经传递、神经发生和髓鞘形成。益生菌可以影响肠道菌群的组成，恢复肠道生态系统，作为预防和治疗认知缺陷的潜在方法。例如，补充由嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌组成的复合益生菌3个月后，自闭症患者肠道中的双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度增加，自闭症症状也得到了改善。

益生菌可以维持健康的肠道内环境，减少各种危险因素。补充短双歧杆菌A1菌株可以促进帕金森病小鼠的学习和记忆。短双歧杆菌A1的补充恢复了突触素和突触后密度蛋白-95的表达，它们参与突触的形成和稳定。同样，补充含有两歧双歧杆菌、长双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌和乳酸乳球菌的复合益生菌，可以改善帕金森病小鼠模型的运动神经元功能。益生菌干预可起到神经保护作用，减轻神经张力，改善多巴胺能神经元变性。乳双歧杆菌和精氨酸可以改善C57BL/6小鼠的认知灵活性，因此通过益生菌等功能性食物维持一个可控的肠道环境可以提高认知灵活性。

Wistar大鼠补充8周的植物乳杆菌和两歧双歧杆菌可以增加海马胆碱乙酰转移酶和脑源性神经营养因子的水平。植物乳杆菌DP189菌株有助于调节阿尔茨海默病小鼠的P13K/AKE/GSK-3β通路，从而改善肠道菌群失调并防止tau蛋白过度磷酸化。植物乳杆菌PS128有助于调节链脲霉素加速的认知障碍小鼠的糖原合成酶激酶3β的活性。

脆弱拟杆菌、栖组织普雷沃氏菌、动物双歧杆菌、植物乳杆菌、副干酪乳杆菌等益生菌对小鼠抗炎标志物水平具有重要影响，可以延缓多发性硬化症的发生。在多发性硬化症中，益生菌可提高调节性T细胞的水平，调节Th1/Th17和Th2细胞因子的平衡。

益生菌对肠脑轴的作用机制

肠道菌群的破坏会对心理健康产生负面影响。因此，肠道菌群的恢复可以作为一种改善心理健康的干预手段。

改变肠道菌群可影响海马功能。细菌毒素脂多糖和β-淀粉样蛋白可能与迷走神经通路、细胞因子相关的免疫通路、激素和神经递质相关的内分泌通路相互作用，增强血脑屏障、黏膜肠道屏障的通透性，最终导致海马功能失调。

益生菌可通过产生各种抗氧化酶（过氧化氢酶和超氧化物歧化酶）、抗氧化物（丁酸、叶酸和谷胱甘肽）和螯合金属离子，在减少氧化应激中发挥至关重要的作用。

益生菌可以通过抑制TLR的激活来预防炎症反应等免疫行为。炎症状态的降低可以增强血脑屏障的完整性，改善神经功能。

除了益生菌的抗氧化和抗炎特性外，它们还可以通过减少下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍、增加单胺神经递质水平和神经可塑性，来改善抑郁症患者的认知功能。

益生菌也与脑源性神经营养因子的表达增加有关，这有助于更好的认知表现。长期补充益生菌可以增加外周系统中色氨酸的浓度，改善心理健康。益生菌通过上调参与5-羟色胺合成的酶来发挥其抗抑郁作用。益生菌可以改变5-羟色胺受体、多巴胺和蛋白c-Fos水平，它们可能负责中枢神经系统的生化调节。某些益生菌可同时增加海马中5-羟色胺1A受体和5-羟色胺2C受体的表达，从而提高认知能力。

益生菌可以改变神经递质和神经调节因子的水平，包括5-羟色胺、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、N-乙酰天冬氨酸、多巴胺和谷氨酸，它们通过代谢途径调节大脑活动。

临床试验和观察性研究发现了什么？

临床试验和观察性研究对于评估益生菌对认知健康的有效性至关重要。随着年龄的增长，患痴呆症的几率和行为的改变也会增加。一些研究报告了补充益生菌对认知和肠道菌群的影响。

人口老龄化是一个全球性的健康挑战，老年患者术后发生神经认知功能障碍的几率很高。一项随机双盲安慰剂对照试验发现，非心脏手术的老年患者在围手术期每天补充含有嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌和粪肠球菌的益生菌胶囊，可以预防患者术后认知功能障碍的发生，这可能是通过减少外周炎症和应激反应来实现的，因为血浆IL-6和皮质醇水平降低。

同样，接受髋关节或膝关节置换术的老年患者，在围手术期补充嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌和粪肠球菌，也可以预防术后认知功能障碍的发生，改善言语记忆表现，他们在特定语言记忆测试中得分下降的发生率较低。

随着年龄的增长，肠道菌群的变化和认知能力的下降也会随之发生。微生物组分析发现，栖瘤胃普雷沃氏菌、多形拟杆菌和溶木聚糖拟杆菌等与轻度认知障碍相关。与认知完好的受试者相比，轻度认知障碍受试者中普雷沃氏菌明显更普遍。轻度认知障碍的中老年人补充鼠李糖乳杆菌GG和菊粉，持续12周，可以改善患者的认知功能，而认知评分的提高与普雷沃氏菌相对丰度的降低有关。

一项随机双盲安慰剂对照试验中，年龄50-79岁之间的疑似轻度认知障碍的身体健康老年受试者每天补充短双歧杆菌，持续16周，明显降低了轻度认知障碍的症状，增强了抗炎系统的作用。血液糖化血红蛋白（HbA1c）的降低与重复性神经心理测查系统（RBANS）测量的认知功能改善有关。

有记忆障碍的老年人每天补充从天贝中分离的发酵乳杆菌，持续12周，可以提高患者的学习、记忆、语言和视觉空间功能。这一发酵乳杆菌菌株中含有编码谷氨酸脱羧酶的基因，参与γ-氨基丁酸（GABA）的合成，这是一种对认知功能至关重要的神经递质。

年龄在65-88岁之间的疑似轻度认知障碍患者每天补充益生菌短双歧杆菌，持续24周，结果发现患者在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表（ADAS-cog）的“定向力”评分方面显著提高，在简易精神状态量表（MMSE）的“时间定向”和“书写能力”评分方面显著改善。此外，补充益生菌也会抑制脑萎缩的进展，特别是在那些进展性脑萎缩的受试者中。

轻度认知障碍的老年人补充由乳酸乳球菌、乳双歧杆菌、动物双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、约氏乳杆菌、副干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和发酵乳杆菌组成的复合益生菌，持续12周，患者的认知功能和睡眠质量都得到改善，这似乎与肠道菌群的有益改善有关。

益生菌乳酸杆菌和双歧杆菌在认知障碍的老年人和阿尔茨海默病患者中可发挥神经保护剂的作用，那么对那些没有认知障碍的健康老年人的认知功能有什么影响呢？

65岁以上的社区健康老年人使用两歧双歧杆菌BGN4和长双歧杆菌BORI干预12周，可减少引起炎症的肠道细菌，增加血液脑源性神经营养因子水平，并降低老年人的压力水平。在干预12周后，这些老年人的心理灵活性显著提高，也就是说在面对新的、不同的或不确定的情况时，能够快速适应和调整自己的思维方式和行为方式。此外，益生菌的摄入可降低应激水平和导致炎症的特定细菌的丰度，包括真杆菌属、阿里松氏菌属、梭菌目和普雷沃氏菌科细菌。

一项随机双盲安慰剂对照试验让无认知障碍的健康老年人每天补充益生菌长双歧杆菌BB68S，持续8周，结果发现益生菌干预显著改善了受试者的认知功能，重复性神经心理测查系统（RBANS）评分增加了18.89，尤其是在即刻记忆、视觉空间结构、注意力和 延迟记忆等方面。益生菌干预也可以增加毛螺菌、双歧杆菌、多尔氏菌等有益细菌的相对丰度，同时降低柯林斯氏菌、副拟杆菌、嗜胆菌、卟啉单胞菌等与认知损伤有关的细菌数量。总之，益生菌可以改善无认知障碍的健康老年人的认知功能，并对其肠道菌群具有有益的调节作用。

总结

随着年龄的增长，老年人所面临的一大健康挑战就是认知能力的下降，随着全球人口老龄化的增加，这一问题将越来越严重。维持健康的大脑和预防认知功能减退是维持健康的重要组成部分。

人类胃肠道中生活着数以万亿计的微生物，它们在免疫、消化、药物代谢、肠道完整性和抵御病原体方面发挥着重要作用，它们也是大脑健康的关键调节器。肠道菌群通过肠脑轴的双向通信网络与大脑沟通交流，这种交流涉及体液、免疫、内分泌和神经通路。肠道菌群失调会对这些交流途径产生负面影响，同时也可能改变大脑结构、脑血管生理和血脑屏障的通透性，从而导致神经系统疾病和认知障碍的发生。调节肠道菌群可以在一定程度上延缓甚至逆转衰老相关的认知下降。

临床前和临床研究都表明，益生菌可以恢复健康的肠道菌群，降低肠道pH值，减少肠道炎症和致病性微生物。此外，益生菌也可以改善细胞间信号传导，增加血脑源性神经营养因子等等。益生菌是预防和管理神经系统并发症和认知缺陷的一种强有力的手段，试一试，可能给你的认知健康带来惊喜。

参考资料：

Kumar A, et al. Probiotics as modulators of gut-brain axis for cognitive development. Front. Pharmacol. 2024,15:1348297.