DNA甲基化和肠道菌群的互作在健康维持和疾病预防中的奥秘

我们每天会听到很多关于DNA的事情，比如，通过基因检测预测一个人罹患遗传性疾病的风险；通过DNA编辑技术，用健康的基因替换有缺陷的基因，等等。DNA描绘了一个人的基因蓝图，它扭曲成螺旋楼梯的形状，称之为双螺旋。这是由我们从父母那里遗传的基因组成的，这是我们健康的各个方面赖以生存和正常工作的源代码。

DNA的源代码是用A、T、C、G四个字母写成的，它们分别代表腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和鸟嘌呤四种碱基。DNA的螺旋式楼梯结构的台阶是由这些碱基不同的配对组合（A-T和C-G）而成。编码完整蛋白质的一组配对序列被称为基因，它类似于螺旋楼梯上的一组台阶。总的来说，我们的基因编码了制造我们身体维持生命所需的一万种蛋白质所需的指令。

我们体内的每个细胞都知道如何阅读这个源代码。细胞将这些密码下载到一个类似微型3-D打印机的细胞机器中，根据这些密码制造蛋白质。这些蛋白质的产生在我们生命的每一秒都在幕后默默进行，从我们被怀上的那一刻到我们死去的那一刻。

与人们普遍认为的相反，我们的基因命运并不是与生俱来的。恰恰相反，虽然我们的DNA密码本身不会改变，但是特定的基因可以根据环境的变化而开启或关闭，这就是表观遗传。

这也是为什么我们身体里的每个细胞都有相同的DNA，却拥有各种不同的功能的原因。每个细胞周围的组织环境在每个器官之间都是独特的。例如，心脏细胞表达的基因使它们产生电流，产生心跳并将血液输送到全身。心脏中的基因受心脏细胞周围微环境的影响。人类视网膜细胞位于眼睛的后部，它们利用自己的DNA产生识别光线的蛋白质，并将信号传输给大脑，形成视觉。视网膜细胞受周围环境的影响，也受光线本身的影响。值得注意的是，心脏和视网膜细胞都使用完全相同的DNA源代码，但它们使用的部分是不同的，这是由它们的器官微环境和DNA需要完成的功能决定的。

表观遗传表达不是固定的，即使在单个器官中也是如此。我们的DNA会对内部和外部环境做出反应。压力、睡眠、运动等是影响表观遗传的一些内部环境；一些外部影响会从表观遗传学上改变我们的DNA活动，包括我们的饮食。由于表观遗传，有益的基因可以被放大，有害的基因可以被阻断。

什么是DNA甲基化？

DNA甲基化是表观遗传变化的形式之一，它是怎么回事呢？

DNA的螺旋式楼梯结构是这样的，楼梯的两个平行的边缘是DNA的骨架，而台阶是由连接边缘的碱基对A-T或C-G组成。这些碱基对就像拉链上的链齿，沿着DNA的整个长度运行。当利用DNA时，特殊的细胞机制会解开DNA“拉链”，并读取上面的“链齿”碱基，其中包含了合成蛋白质的源代码指令。

甲基是一种化学基团，专业一点说就是CH3，它可以在添加到DNA链上，这就叫做DNA甲基化。最广泛的DNA甲基化过程是在胞嘧啶（也就是碱基C）环的5号碳位上共价结合一个甲基基团，产生5-甲基胞嘧啶。

甲基化会改变细胞读取DNA指令的方式。高甲基化发生时，大量甲基进入DNA链，这会造成干扰或一种形式的DNA“破坏”。由于甲基化，DNA链的那个区域不能被读取，因此那部分DNA负责合成的任何蛋白质都不会被制造出来。如果这是一种有害蛋白质，DNA甲基化可以阻止该蛋白质的合成，这是一件好事。

当然，相反的情况也会发生，称之为DNA去甲基化。这是指那些正常情况下将基因隐藏起来的甲基被移除。突然之间，DNA链的那部分就自由了，基因就可以制造成大量的蛋白质。如果释放出来的蛋白质是一种有益的蛋白质，比如抑制癌症的蛋白质，那就是一件好事。

总的来说，DNA甲基化会使基因沉默，从而阻碍蛋白质的合成；而DNA去甲基化则帮助基因合成蛋白质。大多数DNA甲基化是正常发育所必需的，它在许多关键过程中起着非常重要的作用。DNA甲基化是基因组织特异性表达的主要控制因素之一，允许基因在正确的器官或细胞类型中正确表达。然而，当DNA甲基化异常时，会导致许多疾病的发生，在许多疾病中，都存在着破坏细胞活动的DNA甲基化的改变，比如自身免疫性疾病、代谢性疾病、癌症和神经系统疾病等等。

肠道菌群与DNA甲基化

我们的胃肠道持续暴露于数万亿共生微生物中，它们也作为一种环境刺激因素，影响宿主的健康和疾病。肠道菌群也可以通过调节DNA甲基化，在不改变潜在遗传密码的情况下，影响基因的表达和功能。

DNA甲基化过程需要大量的原材料，比如甲基供体，DNA甲基转移酶负责催化甲基转移到DNA序列的碱基上。DNA甲基转移酶可以将供体S-腺苷甲硫氨酸的一个甲基添加到胞嘧啶碱基的C-5位置产生5-甲基胞嘧啶（DNA甲基化），TET双加氧酶家族的酶可以通过将5-甲基胞嘧啶氧化为5-羟甲基胞嘧啶来逆转这一过程（DNA去甲基化）。

虽然许多甲基供体可以通过宿主内在的途径产生，但是肠道菌群越来越被认为是这些分子的额外来源。比如，肠道菌群可以产生叶酸和其它B族维生素（B2, B12），这些维生素可以为DNA甲基化提供甲基供体。

叶酸是许多肠道共生微生物产生的必需营养素，包括益生菌双歧杆菌和乳酸杆菌，它们参与单碳代谢产生S-腺苷甲硫氨酸，这是DNA甲基化的主要底物。肠道共生微生物也可以将膳食中的甲硫氨酸代谢为S-腺苷甲硫氨酸。

因此，肠道菌群组成的变化可以影响S-腺苷甲硫氨酸的可获得性，从而改变宿主体内的DNA甲基化状态。将无菌小鼠和常规饲养的拥有正常肠道菌群的小鼠进行比较发现，在缺乏肠道菌群的情况下，肠道DNA甲基化程度显著降低。这种低甲基化不是由于DNA甲基转移酶的低活性所引起的，而是由于来自肠道菌群的单碳代谢物的减少。当给无菌小鼠重新定植肠道菌群，可以显著增加肠道DNA的甲基化。

与此同时，肠道菌群及其代谢物也可以通过激活DNA甲基转移酶而调节DNA的甲基化，也可以通过TET双加氧酶将5-甲基胞嘧啶氧化为5-羟甲基胞嘧啶而诱导DNA去甲基化。

一些肠道致病菌也会对宿主的DNA甲基化产生影响，从而在疾病的发生中发挥作用。比如，幽门螺旋杆菌在胃黏膜的持续定植会引起慢性炎症和异常上皮细胞增殖，从而增加胃癌的风险。miRNAs在各种人类疾病的发生和发展中发挥重要作用，其中miR-210可以通过靶向潜在的致癌基因，调节胃上皮细胞的增殖能力，降低胃癌的发生风险，而miR-210基因的表达沉默在胃疾病的进展中起着关键作用。

与未感染幽门螺旋杆菌的对照者相比，感染幽门螺旋杆菌的人胃活检组织中miR-210基因的DNA甲基化增加，这会使该基因表达失活，从而促进了胃上皮细胞增殖。因此，幽门螺旋杆菌感染引起的慢性炎症可能导致胃黏膜中与胃癌风险密切相关的基因发生异常DNA甲基化，从而促进癌症发生。

DNA甲基化和肠道菌群的互作在健康和疾病中的作用

人体与肠道菌群互惠互利，和谐共生，肠道菌群及其代谢物可以通过DNA甲基化，影响宿主的基因表达，对人体产生广泛的调节作用。

接下来，我们就举两个例子来说明：

• 肠道共生微生物通过宿主基因的DNA甲基化，来维持肠道内稳态

我们的肠道中栖息着大量的共生微生物，它们参与调节各种生理功能，对维持我们的健康至关重要。但是，这些共生微生物对于人类宿主来说并不是免疫上的“自我”，然而肠道免疫系统却并不会将它们完全排斥在外，而是形成了一种共生关系。

肠道内稳态需要维持肠道免疫系统和共生微生物之间的共生关系，该系统的紊乱会导致各种疾病的发病风险增加或症状加重，包括过敏、炎症性肠病、自身免疫性疾病和代谢综合征。许多这些情况都涉及过度炎症，因此，调节炎症水平对于维持肠道共生系统是必不可少的。

当免疫系统识别出入侵的致病菌时，就会攻击并排除它们。在这种保护性反应中，需要短暂诱导炎症反应来激活免疫反应，但在成功排除致病菌后，这种反应迅速消失。如果肠道免疫系统将肠道共生微生物识别为致病菌，就会出现过度炎症，导致肠道紊乱。然而，在正常条件下，尽管我们持续暴露于大量共生微生物之中，炎症反应性却仅达到基本的生理水平，因此，健康肠道中的炎症反应是受到特定机制调节的。

肠上皮细胞不仅将肠道内容物与内环境物理分离，而且在黏膜免疫系统中作为第一线防御，积极参与免疫反应。肠上皮细胞可以通过Toll样受体（TLR）接受来自共生微生物的刺激，从而维持其内稳态。然而，为了防止引发过度的炎症反应，它们对共生微生物并不高度敏感。具体来说，肠道上皮细胞通过部分耐受共生微生物和调节黏膜炎症，来维持肠道共生系统。

肠上皮细胞中特异性的TLR的表达减少是控制这种低反应性的一种机制。其中，TLR4主要识别构成革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖LPS，在炎症性肠病患者中经常可以观察到TLR4表达增加和对共生微生物的反应升高。肠上皮细胞对LPS的低反应性主要是由TLR4基因下调引起的，而该基因的表达下调是由DNA甲基化所引起的。

在成人肠道上皮细胞中，基因TLR4的DNA甲基化依赖于肠道共生微生物，在无菌小鼠的肠上皮细胞中，TLR4基因的甲基化水平明显低于常规饲养的拥有正常菌群的小鼠。因此，肠道共生微生物可能通过控制肠道中宿主基因的DNA甲基化，来维持肠道共生和稳态。

肠道共生微生物也可以通过诱导DNA去甲基化，来激活某些特定的基因，以维持肠道内稳态。总之，健康的肠道菌群可以通过控制宿主基因的DNA甲基化和去甲基化，以打开或关闭特定的基因表达，在面对外界环境的刺激时，维持肠道内稳态，以防止对身体造成伤害。然而，当我们的肠道菌群失衡时，则可能导致宿主基因的DNA甲基化出现异常，在面对一些不良刺激时，更容易导致疾病的发生。

• 肠道菌群失调可使宿主基因超甲基化，从而增加结直肠癌的风险

结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，死亡率很高，它通常被认为是宿主与长期环境暴露相互作用的结果。环境中的有害化学物质与各种癌症的高发病率有关，它们可能通过引起宿主细胞内DNA突变的积累以及DNA甲基化改变，进而作为致癌物或促肿瘤剂，起到致癌或促癌的作用。

肠道菌群也是一个非常重要的环境因素，肠道菌群失调也会增加结直肠癌的患病风险，比如导致关键基因的突变。有研究人员将散发性结直肠癌患者的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，在7周和14周后进行了结肠检查，重点评估结肠中的异常隐窝病灶，这是结直肠癌发生过程中可在光学显微镜下观察到的最小和最早期的结肠黏膜病变。

结果发现，从散发性结直肠癌患者那里接受肠道菌群移植的小鼠会出现癌前病变，即异常隐窝病灶。基因检测没有发现明显的基因突变，但是却出现了大量的超甲基化基因，这些基因与结肠黏膜异常隐窝病灶的发生密切相关。

随后，研究人员选择了3个具有代表性的高甲基化基因，并命名为累积甲基化指数（cumulative methylation index，CMI）。根据患者的CMI（阳性或阴性）对患者进行分类，分析确定CMI阳性可以作为散发性结直肠癌发作的预测因素。这也在1000个人身上进行了前瞻性验证，结果显示，50%以上的结直肠癌患者CMI阳性，在检查时无症状但后来确诊为结直肠癌的患者中，35%为CMI阳性，而结肠镜只检查出4%。

所以，肠道菌群失调会导致宿主基因超甲基化，进而导致异常隐窝病灶等癌前病变，增加结直肠癌发生的风险。

总结

DNA甲基化是基因特异性表达的主要控制因素之一，健康的肠道菌群可以通过调节宿主基因的DNA甲基化，使其在合适的时间和合适的位置正确的表达。肠道菌群与DNA甲基化的这种相互作用可以对人体产生广泛的调节作用，比如维持肠道微生态稳态、修复肠道炎症和抑制结直肠癌等方面。

肠道菌群的组成会受到饮食习惯和生活方式等后天因素的影响而发生动态变化，如果肠道菌群出现失调，那么宿主的DNA甲基化可能出现异常，使一些基因开始在不该表达的时候表达出来，或者在错误的时候沉默。这意味着一些必要的蛋白质可能不能被制造出来，而一些有害的、不必要的蛋白质却被制造出来了。例如，如果抑制肿瘤的基因沉默，细胞就可能不受控制地成长为肿瘤。

宿主的DNA甲基化也会对外界环境刺激作出反应，然后产生生物活性化合物来调节肠道菌群的多样性和组成。肠道菌群及其代谢物也可以通过控制DNA甲基化，影响宿主的基因表达，在宿主的健康维持和疾病预防中发挥重要作用。

现在，我们长期暴露于一些有害的环境刺激之中，比如空气污染、重金属以及最近大家密切关注的核辐射等等，当我们拥有一个健康的肠道菌群时，肠道菌群与DNA甲基化之间的互作可以有条不紊的进行，这些有害的刺激也不会对我们造成大的伤害，而当肠道菌群失衡时，有害细菌大量繁殖并占据主导地位，这会导致宿主基因的DNA甲基化出现异常，大大增加疾病发生的风险。

参考资料：

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