从肠道微生物的角度谈谈如何应对辐射损伤？

近日，日本政府启动福岛核污染水排海，再次引起了人们的广泛关注，当然人们更加关注的是辐射可能对人体造成的伤害。

其实，近几十年来，辐射毒性一直是全世界关注的焦点。俄罗斯切尔诺贝利和日本福岛核电站泄漏事件等等，使人类暴露在前所未有的辐射水平下，造成一系列健康威胁。此外，X光片和CT检查以及放疗治疗也有辐射，它们也不可避免地伤害健康细胞，从而引起一些辐射毒性。因此，无论是通过意外事件（核泄漏）还是医疗手段接触到辐射，都可能造成不同程度的辐射损伤，累及人体多个部位和器官，对人体健康产生有害影响。

作为一直关注肠道菌群的我们，非常关注辐射损伤与肠道菌群之间的联系。我们知道，肠道菌群以及以短链脂肪酸为代表的微生物衍生代谢物在调节宿主代谢和免疫，维持体内平衡和内环境稳定方面发挥重要作用。近年来，越来越多的证据表明，肠道菌群与各种辐射损伤的发生和预防密切相关。近日，南京医科大学张发明教授团队发表在《Protein & Cell》杂志上的一篇综述对辐射损伤与肠道菌群的关系进行了总结。

辐射会造成哪些损伤？肠道菌群在其中如何发挥作用？

辐射会破坏肠道菌群组成，促进菌群失调，这可能导致全身各个组织器官的辐射损伤：

皮肤

皮肤是人体最大的器官，执行各种重要的生物功能。由于其细胞分裂率高，皮肤上皮细胞对辐射损伤非常敏感。急性放射性皮肤损伤包括红斑、色素沉着过度、干燥脱屑、脱发和皮肤溃疡等。慢性不良反应的发生率通常被低估，比如延迟性溃疡、纤维化、局部缺血、萎缩和皮肤恶性病变等。

放疗性皮炎是接受放疗的患者的一种不良反应，肠道中变形菌门/厚壁菌门比率的升高与放疗性皮炎的延迟恢复或持久性倾向显著相关，假单胞菌、葡萄球菌和寡养单胞菌的水平过高与放疗性皮炎的延迟愈合显著相关。

大脑

放射性脑损伤是脑辐照的常见并发症，可引起认知功能障碍和神经炎症。焦虑和抑郁样行为是脑部放疗的副作用之一。

我们知道，肠道微生物可以影响大脑功能和行为，而肠道菌群失调在某些神经系统疾病的病理发生中发挥重要作用。有研究表明，通过改善肠道菌群可能对辐射引起的脑损伤具有神经保护作用。

口腔

在头颈部肿瘤的放疗中，唾液腺经常被辐照，特别是腮腺。腮腺含有对放射线敏感的浆液细胞，会发生凋亡。放射性口腔黏膜炎是头颈部肿瘤放疗的常见副作用，严重的放射性口腔黏膜炎患者表现为口腔干燥、吞咽困难和口腔溃疡。

放疗可引起口腔菌群的明显变化，口腔菌群的变化与放疗引起的口腔黏膜炎的发展和加剧有关。鼻咽癌患者在放疗期间，口腔菌群结构会逐渐发生改变，同时一些革兰氏阴性细菌的相对丰度显著增加。那些最终发展为严重口腔黏膜炎的患者，从出现可见的红斑开始，患者的细菌多样性明显较低，放线菌水平明显较高。口腔菌群移植可以减轻辐射引起的口腔黏膜炎。

此外，肠道菌群对放射性口腔黏膜炎的发生也有很大的影响，使用抗生素清除小鼠的肠道菌群，同时接受X射线照射，黏膜溃疡的发生率会明显降低。

肺

放射性肺损伤是胸部放疗中最常见、最严重且最难治的并发症之一，表现为肺泡细胞损伤和过度的炎症反应。当出现肺损伤时，早期可出现呼吸困难，后期可出现血管损伤和萎缩。

如果事先使用抗生素处理小鼠，破坏其肠道菌群，放疗后，小鼠往往表现出更多的病理性严重肺损伤。辐照后，小鼠肠道中某些有害细菌增加，而有益细菌减少，包括乳酸杆菌。粪菌移植可以改善辐射诱导的炎症。

心脏

心脏位于我们的胸腔中部偏左，胸部放疗时，心脏也会不可避免地受到一定的辐射，造成急性或慢性心脏毒性，最终导致心力衰竭、冠状动脉疾病、心包性心脏病和瓣膜性心脏病。任何剂量的辐射对心血管结构都是不安全的，辐射剂量每增加1Gy，心脏损伤风险增加7.4%。

肠道菌群及其代谢物在心脏病的预防中也发挥积极的作用。在两种不同的高血压心血管损伤小鼠模型中，短链脂肪酸丙酸可以显著减轻心肌肥厚、纤维化和血管功能障碍。粪菌移植可以改善胸部辐照后的心脏收缩功能，延缓心脏组织的病理过程，恢复那些减少的肠道有益细菌。

胃肠道

胃肠道是一个对放射线极为敏感的器官。放疗最常见的临床不良反应是放疗引起的胃损伤、十二指肠炎、肠炎或直肠炎。大多数患者的症状会持续或复发，约10%的患者直接死于放射性肠炎。辐射引起的胃肠道损伤的典型症状包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便血、胀气和大便失禁。

肠道菌群在辐射诱导的胃肠道损伤发生发挥关键作用。放疗期间，肠道有益菌的相对丰度减少，而有害菌丰度增加，这会增加严重胃肠道损伤症状的风险，比如便血。补充益生菌，比如鼠李糖乳杆菌，可以预防放疗患者腹泻的发生。

肝脏

肝脏对放射线非常敏感，辐射引起的肝损伤具有很高的死亡率。典型的放射性肝损伤表现为偶尔右上腹不适和肝肿大，而非典型的放射性肝损伤表现为肝功能下降和肝脏酶的升高。辐照诱导的肝损伤与肠道有害菌丰度增加，肠漏以及细菌向肝脏的易位增加有关。

膀胱

放射性膀胱炎是骨盆放疗后的一种迟发性疾病，发病率约为5%-10%。放射性膀胱炎在临床上往往很严重，可引起极度疼痛、尿血以及尿频、尿急、尿痛等症状。

关于肠道菌群与放射性膀胱炎之间关系的研究有限。但是，在健康的尿道中存在着一些特定的细菌，比如乳酸杆菌，这些细菌在某些泌尿系统疾病中会发生变化，比如尿路感染、泌尿系统癌症、慢性前列腺炎等等。

造血系统

骨髓是一种相对不成熟、代谢活性和有丝分裂活性较高的组织，因此，它很容易受到辐射的影响，导致骨髓发育不良和造血系统损伤。一些人在高剂量和低剂量的辐射下都可能引发白血病。

肠道菌群在造血作用中发挥着重要作用。肠道微生物产生的短链脂肪酸可以刺激造血细胞再生。短链脂肪酸丙酸可以通过减轻造血组织和胃肠道组织中的DNA损伤和活性氧的释放，使小鼠对辐射产生抵抗力。口服乳酸菌可以激活骨髓间充质间质细胞中干细胞因子的分泌，从而加速造血作用和红细胞生成。此外，给年老的小鼠移植来自年轻小鼠的粪便细菌，可以它们的造血干细胞恢复活力，增强其造血再生能力。

辐射损伤如何发生？肠道菌群如何发挥保护作用？

辐射的直接和间接影响，会启动一系列生化和分子信号活动，导致细胞损伤或不可逆的生理变化或死亡，造成身体辐射损伤：

DNA损伤

DNA携带着细胞功能和复制所必需的遗传信息，是细胞生存的关键。辐射可以直接破坏DNA结构，导致单链和双链断裂，这会激活促炎症的细胞信号通路，导致一系列促炎细胞因子的释放，从而促进炎症的发生。

肠道菌群和短链脂肪酸可以通过调节促炎症信号通路来减轻辐射损伤，比如丁酸可以通过抑制NF-κB促炎信号通路，发挥抗炎作用。

氧化应激

水是细胞的主要成分，除了DNA外，水也是辐射分解的最有可能的目标。电离辐射可引起水的辐射分解，并刺激一氧化氮合酶在线粒体中产生活性氧和活性氮，导致氧化应激。辐射诱导的氧化应激会加剧组织病理改变、巨噬细胞和中性粒细胞浸润、血清促炎细胞因子水平和过氧化产物的水平增加。

丁酸和其它一些肠道微生物代谢物，可以通过减少氧化应激和改善线粒体功能，来减轻辐射损伤。此外，在接受放疗的患者中，由于缺乏一些抗炎症微生物，比如双歧杆菌和普氏栖粪杆菌，可能增加氧化应激，促进炎症事件的发生。

脂质过氧化

虽然DNA是辐射的主要目标，但是其它细胞分子，比如蛋白质和脂质，也会同时受到损害。铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡，由脂质过氧化所引起，以谷胱甘肽耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶活性降低为特征。具体来说，脂质氧化物不能通过谷胱甘肽过氧化物酶催化的谷胱甘肽还原酶反应所代谢，导致脂质被二价铁离子氧化，产生活性氧，导致铁死亡。辐射能够诱导肠上皮细胞铁死亡，导致肠道损伤。通过激活细胞内源性抗氧化通路，可以减少铁死亡，发挥保护作用。

肠道有益微生物的代谢物可以增强谷胱甘肽过氧化物酶的表达，从而保护机体免受铁死亡导致的肠损伤。

旁观者效应

暴露于辐射的细胞可以通过释放一系列化学信号，并传递给未接受辐射的邻近细胞，从而造成邻近细胞的破坏，这种现象被称为辐射诱导的旁观者效应。受旁观者效应影响的细胞会表现出增强的DNA损伤反应、细胞周期停滞和细胞凋亡。

特定种类的肠道细菌可以保护机体免受辐射损伤

通常情况下，老鼠在受到高剂量辐射后很难存活很长时间，然而美国北卡罗来纳大学教堂山分校莱恩伯格综合癌症中心的研究人员却发现，有一小部分小鼠可以免受高剂量辐射的影响并存活过平均寿命，关键原因是这些小鼠在辐射后形成了一个独特的肠道菌群。也就是说，如果肠道内有特定类型的细菌，那么暴露于可能致命的辐射的小鼠可以免受辐射损伤，幸存下来，该研究发表在2020年的《Science》杂志上。

在这些具有强烈抵抗辐射作用的幸存小鼠中，毛螺菌科和肠球菌科的细菌丰度很高。这些细菌能够减轻辐射暴露带来的损害，增强血细胞生成的恢复以及胃肠道修复的速度。

为了进一步探索肠道菌群的辐射防护作用，研究人员将这些幸存小鼠的肠道菌群移植到了无菌小鼠的肠道中，结果发现，移植幸存小鼠肠道菌群的小鼠，在高剂量辐射环境下的 存活率为75%，而且疾病的严重程度较轻，而对照组的存活率只有20%。

随后，研究人员又在人类身上验证了这一发现。白血病患者在接受放疗后，会出现不同程度的副作用，比如腹泻。那些腹泻持续时间较短的患者的毛螺菌科和肠球菌科细菌的丰度明显高于腹泻持续时间较长的患者。乳酸杆菌科细菌在腹泻持续时间较短的患者中也有增加的趋势。此外，毛螺菌科细菌的丰度与患者胃肠道不良反应的发生明显负相关。

那么，肠道菌群是如何发挥防辐射作用的呢？

首先，毛螺菌科细菌可以产生大量的短链脂肪酸，在维持肠道上皮完整性、调节机体免疫反应和炎症反应中具有重要作用。

其次，肠道细菌产生的两种色氨酸代谢物吲哚-3-甲醛和犬尿酸可以提供长期的保护作用，防止辐射损伤，减轻对骨髓干细胞产生的损害，减轻严重胃肠道疾病的发生，并减少对DNA的损害。

基于肠道菌群的辐射损伤预防与治疗

特定的肠道菌群可以保护机体免受辐射损伤，那么改善肠道菌群自然也是预防和治疗辐射损伤的一个极具潜力的靶点。

粪菌移植

粪菌移植是把健康供体的粪便细菌移植到疾病个体的肠道中，这是恢复和重建患者肠道菌群组成和功能的有效途径。它是一种有效治疗肠道菌群失调相关疾病的方法，比如艰难梭菌感染、炎症性肠病、难治性腹泻和其它肠道以外的疾病或相关并发症。有研究表明，粪菌移植在缓解各种辐射损伤方面具有潜在的作用。

小鼠研究发现，粪菌移植可以明显改善辐射诱导的小鼠炎症，改善肠道菌群的多样性、组成和功能，改善胃肠道功能和肠上皮屏障完整性。

同样，另有研究表明，粪菌移植在减轻辐射引起的肺、心脏和造血系统损伤方面具有很大潜力，提高致死剂量辐射小鼠的存活率。总的来说，动物实验中，粪菌移植显示出改善炎症和减轻辐射损伤的能力。

一些人类临床证据也表明，粪菌移植对辐射损伤有保护作用。2020年，张发明教授团队发现，5名放射性肠炎患者在接受粪菌移植治疗后，有3名患者获得了临床缓解，腹泻、直肠出血，腹部/直肠疼痛和大便失禁得到了改善。

益生菌和益生元

益生菌和益生元可以促进肠道菌群的多样性，从而保证肠道黏膜屏障的完整性，避免细菌易位，所以它们在预防和治疗辐射损伤方面也具有举足轻重的作用。一些产短链脂肪酸的益生菌，特别是乳酸杆菌、双歧杆菌、普氏栖粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）和嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila），对辐射损伤有积极影响。

乳酸杆菌及其成分主要通过胃肠道和远端器官之间的免疫信号交换来调节免疫应答。比如，嗜酸乳杆菌可以缩短低剂量辐射（≤15Gy）诱导的小肠黏膜损伤，也可以通过改善肠道干细胞功能和细胞分化，增强肠上皮细胞功能，减轻辐射诱导的肠损伤；植物乳杆菌可以通过激活肠道上皮内FXR-FGF15信号通路，减轻辐照诱导的肠道损伤，防止辐射致小鼠死亡。

在一项双盲安慰剂对照试验中，一种由4株乳酸杆菌、3株双歧杆菌和1株链球菌组成的复合益生菌可以明显减少辐射引起的腹泻。由益生元低聚半乳糖以及益生菌嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌组成的复合物，对放射性腹泻患者具有积极的保护作用。嗜酸乳杆菌加长双歧杆菌可以减少放射性肠炎引起的2-3级腹泻，改善大便粘稠度，尤其是盆腔外束放疗后盆腔癌患者。此外，补充益生菌可以显著减少抗腹泻药物的使用。

嗜黏蛋白阿克曼氏菌作为新一代益生菌在代谢性疾病和肿瘤免疫治疗中的应用已经得到了广泛认可。它可以通过上调调节性T细胞介导的免疫应答来改善结肠炎，也可以通过降低细胞毒性T淋巴细胞、TNF-α和程序性死亡蛋白的水平，来抑制结肠炎相关的结直肠癌。给辐射小鼠补充嗜黏蛋白阿克曼氏菌，能够明显减轻小鼠肠道毒性，并在严重肠道损伤的小鼠消化道中稳定定植。

普氏栖粪杆菌是一种抗炎细菌，在治疗炎症性肠病和结肠炎中具有重要作用。在局部辐射前和照射后3天，给老鼠口服普氏栖粪杆菌可以减轻结肠隐窝形态改变的严重程度。

总结

医疗环境（比如癌症放疗）、意外暴露或其它形式的辐射都会对我们的身体各个组织器官造成一定程度的损伤，长期暴露可能导致严重的疾病甚至死亡。由于人体的血细胞以及胃肠道组织更新迅速，使得它们成为辐射的主要目标，很容易受到伤害。但是，当我们肠道中存在一些特定的有益细菌时，辐射的伤害可以大大减轻。

所以，在现在日益流行的辐射暴露背景下，由于我们健康肠道细菌的减少、免疫反应的不平衡、压力过大的现代生活方式以及不健康的饮食，它们最终会将这种暴露的环境转化为疾病。日本核污水排海事件可能让我们感到恐慌，也已经不可避免，我们需要保持警惕，但也不必过度担忧，我们能做的是保持健康的饮食和生活习惯，让自己拥有一个完整和功能良好的肠道菌群和免疫系统。

参考资料：

Wang W,et al. Radiation injury and gut microbiota-based treatment. Protein Cell. 2023 Jul 20:pwad044. 

Guo H,et al. Multi-omics analyses of radiation survivors identify radioprotective microbes and metabolites. Science. 2020 Oct 30;370(6516):eaay9097.