益生菌和益生元的抗癌潜力

癌症是一种由多种因素引起的复杂疾病，包括遗传和环境因素，这些因素相互作用导致异常的细胞分裂。美国国立癌症研究所将癌症定义为“一种身体某些细胞不受控制地生长并扩散到身体其它部位的疾病”，它是由DNA修复机制中的突变和缺陷引起的。癌细胞的特点就是不受控制的DNA复制和细胞分裂、缺乏对控制细胞分裂的信号的反应、逃避凋亡和侵袭其它组织（转移）。

癌症是近年来世界上最致命的慢性疾病之一，2015年死亡人数排名第二，仅次于心血管疾病。2020年，国际癌症研究机构（IARC）报告了1929万例新发癌症病例，其中乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌和肝癌是死亡率较高的主要癌症。癌症的发病率和死亡率不断上升，世界卫生组织的一份报告估计，到2040年，将增加约3700万新的癌症病例，成为全球负担。

常见的癌症治疗方法包括放疗、化疗、免疫治疗、基因治疗、干细胞治疗以及手术治疗。然而，长期使用这些化学物质、药物和辐射会产生严重的副作用，比如对药物产生耐药性，也会攻击邻近的正常细胞。它们还会影响患者的生活质量，这些治疗通常非常昂贵，社会较弱阶层负担不起。

许多研究开始致力于开发更有效和更少危害的治疗方法。其实，宿主的生理以及疾病的风险很大程度上受到肠道微生物的调节，这也包括癌症。癌症的发生、进展以及对抗癌治疗的反应在很大程度上都依赖于宿主的肠道菌群。益生菌和益生元作为膳食补充剂，可以改善肠道菌群，从而对肠道和人体整体健康产生积极影响。因此，近年来，它们在抗癌治疗中的应用也受到了极大的关注。

益生菌和益生元

益生菌指的是摄入足够数量，能够对宿主健康有益的活性微生物。常用的益生菌包括乳酸杆菌和双歧杆菌，比如罗伊氏乳杆菌、干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、瑞士乳杆菌等，其它一些微生物，比如屎肠球菌、布拉酵母菌、凝结芽孢杆菌和大肠杆菌Nissle 1917菌株也被用作益生菌。

益生元是一种难消化的食物成分，它可以调节有益微生物的生长，从而给宿主身体带来健康益处。常用的益生元是碳水化合物来源，比如菊粉、低聚糖和低分子量多糖。

当益生菌和益生元联合使用时，称之为合生元，通过增加益生菌在肠道中的建立、存活和生长速度来提高益生菌补充剂的有效性。

益生菌和益生元与肠道菌群和人类健康的关系 

人体肠道中携带有数以万亿计的微生物，其数量甚至远远超过人类自身细胞的数量，包括细菌、真菌、病毒和古生菌等，它们共同形成我们的肠道菌群。肠道菌群与人类宿主相互作用，共同塑造人类健康。肠道菌群发挥着各种各样的作用，从吸收营养物质到抑制病原体的生长以及保护人体免受其它环境因素的影响。

肠道菌群最重要的功能是帮助消化，从我们摄入的食物中摄取更多的能量和营养物质，尤其是饮食中的膳食纤维。人体消化系统缺乏消化纤维素、半纤维素等多糖的各种酶，而肠道菌群会分泌具有代谢活性的糖基转移酶、碳水化合物酯酶、多糖裂解酶、氨基酸脱羧酶等多种酶，帮助消化和发酵各种难以消化的复杂碳水化合物分子，它们约占日常能量需求的10%。

肠道微生物对复杂碳水化合物的发酵通常发生在结肠近端，是乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸的重要来源，它们是肠道上皮细胞的主要能量来源。此外，乙酸在脂肪生成和糖异生的代谢途径中被利用，而丁酸和丙酸在维持肠道生理和免疫调节中起重要作用。发酵也会降低肠道pH值，这与短链脂肪酸一起抑制致病性肠杆菌科细菌的生长，比如沙门氏菌和大肠杆菌。在结肠远端，肠道微生物利用其它营养物质，比如蛋白质和氨基酸，产生氨、胺、酚类、硫化氢等，这些物质对肠道有害，也可能与癌症等多种疾病有关。

肠道菌群还通过调节肠道免疫和竞争食物与空间，来抵御入侵的病原体。肠道菌群可以识别并触发免疫细胞和某些蛋白质的活性，比如树突状细胞、细胞因子和NF-κB等，而色氨酸代谢物及其产生的短链脂肪酸会诱导淋巴系统产生IL-17、IL-22和IgA等，激活先天免疫反应。此外，肠道菌群还有助于CD8+和CD4+ T细胞的分化，从而激活适应性免疫系统。

健康肠道菌群的另一个重要功能是其抗肿瘤和抗癌活性。虽然肠道中的许多致病性微生物已被发现具有致癌特性，比如幽门螺旋杆菌和具核梭杆菌，但是如果我们的肠道菌群处于健康状态，即使存在这些致病性微生物，它们也会处于可控之中，不会对我们造成伤害。肠道中另有一些微生物，比如乳酸杆菌和双歧杆菌，可以通过刺激抗肿瘤免疫反应来抑制癌症发生。

鉴于它们的重要性，食品和医学领域也对肠道菌群组成及其在人类健康中的作用也有着极大的兴趣。饮食是影响肠道菌群的重要外在因素，益生菌和益生元等功能性食品可以改善肠道菌群的组成，益生菌会增加肠道微生物多样性，而益生元则是肠道益生菌的食物，促进它们的大量繁殖，它们共同维持肠道和人体整体健康。

益生菌和益生元对肠道菌群组成的影响

考虑到肠道菌群的重要性以及饮食对其种类分布、多样性和活性的影响，益生菌和益生元的摄入变得越来越重要。当摄入足够数量时，益生菌会为致病性微生物提供一个竞争环境，同时它们还会与肠道内的无害或有益微生物相互作用。它们通过产生抗菌化合物，在肠黏膜中竞争营养物质、结合位点和受体来实现这一目标。它们还会增加肠道上皮屏障的完整性，调节肠道免疫反应，限制细菌易位，减少胃肠道感染。益生菌在稳定肠道菌群的同时，还能释放各种影响肠道免疫细胞和肠道上皮细胞功能的物质。

然而，为了使益生菌发挥所有这些有益的作用，它们必须摄入足够的数量，并且能够在肠道中自我定植和稳定，这在很大程度上得益于益生元。益生元通过选择性地促进具有有益作用的特定微生物的生长和减少肠道中致病性微生物的数量来影响肠道菌群。通过这种方式，益生元可以通过增加有益微生物的数量和消除潜在的病原体来帮助改变肠道菌群。具有糖分解活性的有益微生物会利用益生元产生短链脂肪酸，降低肠道pH值，使其不利于其它病原微生物的生长，比如拟杆菌和梭状芽胞杆菌，迫使它们离开肠道。

益生菌的抗癌潜力

益生菌的健康益处和抗癌潜力是基于多种机制的，它们通过诱导不同的途径发挥抗癌活性：

益生菌调节肠道菌群组成和活性是防止菌群失调介导的炎症和癌症发生的一个重要方面。

肠道菌群失调是肠道环境中致癌物质产生从而导致结直肠癌发生的最重要原因之一。一项研究比较了结直肠癌患者和健康人粪便样本中的微生物组成。结果表明，结直肠癌患者粪便样本中致病性细菌数量较多，比如拟杆菌属、梭杆菌属、普雷沃氏菌属、真杆菌属、沙门氏菌属、梭菌属等，而乳酸杆菌属细菌数量明显减少，而健康个体粪便样本中乳酸杆菌属细菌丰度很高。同样，另有研究比较了结直肠癌患者与健康人群的肠道菌群差异，同时分析了摄入益生菌格氏乳杆菌对患者肠道菌群的影响。研究表明，摄入益生菌后，乳酸杆菌的数量明显增加，肠道环境中的致病性微生物显著减少，比如产气荚膜梭菌。结果还显示，短链脂肪酸的产生更多，并且明显抑制粪腐产物的合成。

益生菌在改变肠道菌群的代谢活动，特别是一些致病性微生物，从而减少致癌代谢物的产生方面显示出较大潜力。益生菌嗜酸乳杆菌对硝基还原酶、偶氮还原酶和β-葡萄糖醛酸酶三种细菌酶的活性具有显著的抑制作用。这些酶是非常有害的，可以将前致癌物转化为活性致癌物。

益生菌主要通过产生有机酸和细菌素等代谢物来发挥抑制各种对病原体的作用的代谢物。它们可以通过改变pH值、破坏质子梯度、中和跨细胞质电化学电位和形成孔道等方式杀死病原体。例如，两歧双歧杆菌产生的双歧杆菌素B对致病菌鼠伤寒沙门氏菌具有显著的抗菌作用。

益生菌在结合和降解导致癌症的各种致癌因子方面也发挥重要作用。

癌症通常是由导致DNA改变、突变或损伤的物质引起的。致癌物质暴露通过导致原癌基因或肿瘤抑制基因的遗传改变，从而导致肿瘤细胞的异常增殖。这些改变的细胞可能发展为活跃的癌性肿瘤，继续扩散、侵入组织或转移并干扰正常的身体功能。

所谓致癌物，是可引发癌变的物质，而前致癌物是那些可经过代谢转化为潜在致癌物的所有物质。致癌物包括物理致癌物（紫外线和电离辐射）、化学致癌物（烟草烟雾成分以及砷、黄曲霉毒素、石棉等污染物）和生物致癌物（特定细菌和病毒的感染）。

致癌物一般分为两类：遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物。遗传毒性致癌物包括那些与DNA发生物理相互作用并诱导DNA修饰或损伤的致癌物，这些致癌物与DNA结合后具有不可逆的作用。遗传毒性致癌物可分为直接作用型和间接作用型，直接作用的遗传毒性致癌物直接与DNA相互作用，它们不依赖于代谢活化。这些物质大多是化学致癌物，比如氮芥、硫芥、甲基亚硝基脲（NMU）、甲磺酸甲酯、二氯甲醚、β-丙内酯等。间接作用的遗传毒性致癌物在与基因组DNA结合之前需要代谢活化，这些物质包括多环芳烃、杂环芳香族化合物、肼、黄曲霉毒素B1、偶氮染料、N-亚硝胺等。某些生物致癌物，比如病毒，也会与DNA相互作用并诱发癌变。大多数遗传毒性致癌物是通过间接作用机制诱发致癌性的。间接作用的遗传毒性致癌物通常受到细胞色素P450酶复合物的影响，并代谢成可以结合和破坏核DNA功能和结构的特定产物。

非遗传毒性致癌物不与DNA发生物理相互作用，而是通过间接方法引起DNA表达途径的改变。这些致癌物会破坏正常的细胞周期，刺激不受控制的细胞增殖和肿瘤的发生，包括重金属、激素、砷等。研究表明，即使某些物质及其代谢物不与基因组DNA相互作用，也能引发肿瘤的形成。非遗传毒性致癌物表现出非线性的剂量-反应模式，这对调节其致癌性至关重要。这种由非遗传毒性致癌物诱发的癌变需要细胞长时间暴露于这些物质中。非遗传毒性致癌物通过多种机制诱发癌症，包括甲基化、免疫抑制、受体介导的肿瘤发生、氧化应激、细胞毒性等。

研究表明，多种益生菌，比如唾液链球菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌等，可以结合并清除不同类型的致癌诱变剂。同样，一项研究调查了链球菌、乳酸杆菌和双歧杆菌降解二甲基亚硝胺（DMN）和二苯基亚硝胺（DPN）的能力。亚硝胺是强致癌物，某些食物中就含有这种化学致癌物。亚硝胺也可由二级胺和亚硝酸盐在胃肠道中形成。胃酸会导致二甲胺的亚硝化，产生致癌物DMN。某些乳酸杆菌菌株在有葡萄糖和无葡萄糖存在的条件下均能降解DPN。 

大多数评估益生菌抗癌作用的研究都是在动物模型中进行的，表现出极大的潜力，非常有希望应用于人类抗癌。给注射化学致癌物1,2-二甲基肼的小鼠补充益生菌，比如植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、唾液乳杆菌、干酪乳杆菌、乳酸乳球菌、长双歧杆菌和婴儿双歧杆菌等，能够降解致癌物，有效抑制结肠癌的发生。同样，益生菌戊糖片球菌具有降解偶氮甲烷和抗肿瘤的能力。

益生菌也可以通过抑制幽门螺旋杆菌来预防胃癌。在一项研究中，罗伊氏乳杆菌可与幽门螺杆菌假定的糖脂受体神经节四酰基鞘氨醇和硫苷脂竞争性结合，从而抑制幽门螺旋杆菌的定植和感染能力。益生菌菌株也可以通过多种机制帮助改善肠道屏障功能，比如产生黏蛋白。益生菌通过上调MUC基因来增加黏蛋白的产生。比如，干酪乳杆菌、植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、短双歧杆菌和嗜热链球菌等可以增加大鼠黏蛋白的产生，大鼠中负责产生黏蛋白的MUC2基因表达增加5倍，MUC3和MUC1基因表达略有增加。

益生菌产生的短链脂肪酸，可以帮助改善肠道屏障功能，调节酸中毒，抑制刺激胆汁酸的形成，从而降低癌症发生风险。

益生菌通过激活自然杀伤细胞和淋巴细胞以及产生抗炎症细胞因子来刺激免疫系统，发挥抗肿瘤功能。益生菌也可以激活和调节细胞凋亡蛋白，通过诱导细胞凋亡通路，促进肿瘤细胞凋亡。

益生元的抗癌潜力

益生元在癌症治疗中也表现出了极大的潜力，研究显示，对于不同类型的癌症，尤其是结直肠癌具有积极的抑制作用。

益生元的抗癌作用与益生菌相关的一些机制有关。益生元有助于增加肠道中促进健康的有益细菌的生长。菊粉可以通过促进卟啉单胞菌科、拟杆菌科和普氏菌科的产丙酸的细菌的生长，同时抑制厚壁菌门细菌的生长，从而帮助预防糖尿病和肥胖等炎症性疾病。较高的厚壁菌门/拟杆菌门细菌比例会导致这些疾病的发生。因此，菊粉在维持肠道环境中这些细菌成员的低比例具有重要作用。

大多数评估益生元对癌症治疗效果的研究都是在动物模型中进行的。有研究调查了益生菌和益生元在预防结直肠癌中的互惠关系。研究首先发现，绞股蓝皂苷可以阻止APC Min/+结直肠癌癌前病变小鼠模型中结直肠癌息肉的形成。然后，研究人员还从绞股蓝皂苷处理的APC Min/+小鼠粪便中分离出16种细菌，并通过测序和生化分析证实了动物双歧杆菌是绞股蓝皂苷的主要生长刺激目标细菌。

同样，另一种益生元枣多糖也表现出抗癌潜力。研究人员先用致癌物偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠（AOM/DSS）处理小鼠，再用枣多糖处理，结果表明，益生元能够与肠道菌群相互作用，预防结直肠癌的发生。

益生元能够通过与G蛋白偶联受体结合并调节各种免疫细胞和结肠细胞的信号通路，来抑制促炎细胞因子的产生。许多G蛋白偶联受体会与短链脂肪酸特异性结合，调节致癌性的炎症发生。有研究调查了益生元与息肉病小鼠G蛋白偶联受体表达的关系。其使用的益生元含有50%的生马铃薯淀粉和50%的几丁质葡聚糖。结果显示，小鼠中G蛋白偶联受体GPCR109A表达升高，肿瘤细胞受到抑制。

其它对AOM/DSS诱导的结直肠癌小鼠进行的多项研究显示，多种其它益生元也表现出抗结直肠癌的潜力，包括鞣花酸、花青素、低聚半乳糖等。

因此，益生菌和益生元在未来的抗癌治疗中都将发挥重要作用。