益生菌如何训练我们的T细胞军团，守护我们的健康？

2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文三位科学家，以表彰他们在外周免疫耐受机制方面的开创性研究，该机制涉及调节性T细胞和Foxp3基因在免疫系统精准区分“自我”与“非我”中的作用。他们的研究不仅深刻改变了我们对免疫系统的理解，也为癌症、自身免疫疾病和器官移植等领域的治疗开辟了新的可能性。

故事的起点在1995 年，日本科学家坂口志文教授发现，如果从小鼠体内去除一小群特殊的T细胞，这些小鼠就会患上严重的自身免疫病。而一旦把这群细胞输回去，疾病又会奇迹般地好转。这群细胞就是调节性T细胞，它们是维持免疫耐受的关键。

2001年，美国科学家玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔研究了一种极易发生自身免疫病的小鼠。他们发现，这些小鼠的一个关键基因发生了突变，他们将这个基因命名为 Foxp3。随后，他们证实人类Foxp3基因的突变会导致一种严重的先天性自身免疫病（IPEX综合征）。

2003年，坂口志文将前两项发现结合起来，证明了Foxp3基因正是调节性T细胞发育和行使功能所必需的。如果没有Foxp3，就无法形成真正有功能的调节性T细胞。

为什么调节性T细胞如此重要呢？我们的免疫系统就像一支军队，负责清除外来病原体（如细菌、病毒）和异常细胞（如癌细胞）。但是，如果军队失控，就会误伤正常细胞，引发自身免疫性疾病，比如类风湿性关节炎、红斑狼疮等。调节性T细胞的作用就像是“刹车”——它们通过分泌抗炎细胞因子（如IL-10、TGF-β）抑制过度的免疫反应，维持免疫平衡。

T细胞作为适应性免疫系统的核心调控者，其多样性是维持免疫稳态的关键。除调节性T细胞外，还有初始T细胞、辅助性T细胞、自然杀伤T细胞、记忆T细胞等亚群协同作用，确保免疫系统能有效应对各种病原体和异常情况。

胃肠道作为免疫细胞分布最密集的器官之一，其黏膜免疫系统与肠道菌群存在复杂的动态相互作用。特定肠道细菌通过代谢产物（如短链脂肪酸）、表面分子信号等机制，直接参与免疫细胞的发育成熟与功能调控；相反，当肠道菌群失调（如致病菌过度增殖、有益菌减少）时，这种平衡被打破，可能引发慢性炎症反应，进而诱发炎症性肠病、自身免疫病甚至某些癌症的发生。

益生菌是通过调节菌群结构维持健康的重要手段之一，它们通过竞争性排斥病原菌、增强肠道屏障功能、分泌抗炎因子等途径，在消化系统健康维护（如改善腹泻/便秘）、代谢调节（如体重控制、骨密度维持）、炎症缓解及肿瘤预防中发挥多重作用。近年来，越来越多的研究更是聚焦于其免疫调节机制。益生菌或其代谢产物可以通过影响不同T细胞亚群的分化、激活、增殖和功能状态，在免疫调节和疾病预防方面显示出巨大的潜力。

肠道菌群与T细胞免疫的关系

T细胞是免疫系统的主力军，它们由骨髓产生，在胸腺中发育成熟。它们在胸腺内会经过严格训练，通过阳性选择和阴性选择两轮筛选，确保T细胞既有效又安全。阳性选择确保T细胞能识别自身MHC分子，保留功能性细胞；阴性选择则清除过度结合自身抗原的T细胞，防止自身免疫反应。两者共同维持免疫系统有效识别病原体且避免攻击自身组织的平衡。

初始CD4+ T细胞遇到抗原呈递细胞展示的敌人信息（比如病毒片段）后，会启动分化程序，变成不同功能的亚群：

Th1细胞：通过产生促炎细胞因子IFNγ等物质对抗细胞内的细菌和病毒；

Th2细胞：通过分泌IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子对付寄生虫，同时参与组织修复，但过度活跃也可能引发哮喘或过敏；

Th17细胞：分泌IL-17等物质抵御细胞外病原体，但失控时可能导致慢性炎症或自身免疫病；

调节性T细胞是一种特化的CD4+ T细胞亚群，可以抑制过度免疫反应，防止攻击自身组织并维持对自身抗原的免疫耐受。

CD8+ T细胞是另一个主要的T细胞亚群，在对抗细胞内病原体和清除恶性细胞中发挥关键作用。初始CD8+ T细胞则通过识别细胞表面的主要组织相容性复合体I类复合物激活，分化为效应T细胞直接杀敌，或记忆T细胞长期待命，再遇相同敌人时快速反应。

这些T细胞亚群的平衡至关重要，如果Th1或Th17过度激活而没有足够的调节性T细胞控制，可能引发自身免疫病或慢性炎症；反之，如果效应T细胞被过度抑制，又可能导致免疫监视失效，引发持续性感染或肿瘤发生。

肠道是免疫细胞最密集的地方，肠道菌群则是免疫的第二指挥部，它们与免疫系统天天对话。肠道共生菌通过多种方式直接影响T细胞，比如：

分节丝状菌能强力诱导Th17细胞，帮助抵御外敌；

某些梭菌则促进调节性T细胞的产生，维持免疫耐受并防止异常炎症；

菌群代谢产物短链脂肪酸能调节免疫代谢以抑制Th17细胞发育，防止过度炎症；

细菌分解色氨酸产生的吲哚类物质，还能增加双面特工CD4+ CD8+ T细胞的数量。

健康的肠道菌群就像智能调控中心，不仅可以管好肠道局部的免疫，还能把稳态信号传遍全身，从而改变宿主对多种疾病的易感性，范围涵盖炎症性肠病、自身免疫性疾病，以及癌症免疫治疗反应和感染性疾病等。

补充益生菌或益生元能调整肠道菌群结构，并给宿主带来健康益处。它们以不同的方式与宿主相互作用：

有的直接打架——产生细菌素、过氧化氢、乳酸和防御素等物质杀死病原体；

有的抢资源——与坏菌争营养、占位置，让它们无法安家；

有的搞建设——增加黏液分泌、加固肠道屏障，降低黏膜通透性；

还有的调免疫——通过影响先天免疫和适应性免疫，让T细胞等免疫细胞更听话。

简单来说，肠道菌群和T细胞免疫的双向互动，是维持健康的关键防火墙。平衡的肠道菌群能培养出精兵强将的T细胞库，既不过激也不无力，让我们更好地对抗感染、癌症，远离自身免疫病和慢性炎症。

益生菌可以调节T细胞的发育和成熟

生命早期T细胞的发育和成熟至关重要。T细胞的适当发育和成熟对于免疫系统有效对抗病原体和维持自身耐受性至关重要，以确保身体的防御功能而不损害健康组织。母体肠道菌群组成有助于新生儿T细胞免疫系统的状态和生命早期的免疫反应。

怀孕期间补充益生菌对后代T细胞的发育和成熟也有影响。最近的一项研究发现，围产期补充益生菌会深刻影响新生小鼠肠道、肝脏和肺部的免疫细胞组成，比如髓系细胞和B细胞数量减少，同时T细胞数量增加。

此外，益生菌还会影响胸腺中的T细胞发育，CD4+和CD8+单阳性细胞群的比例升高，这说明益生菌能帮宝宝更快练出更强大的T细胞军团。另一项研究也证实，孕期补罗伊氏乳杆菌，能通过调整T细胞的基因开关（DNA甲基化模式），让它们更活跃，加速成熟。

除了促进成熟，益生菌还能提升T细胞的实战能力。比如孕期补鼠李糖乳杆菌或乳双歧杆菌，宝宝出生后对抗流感病毒的能力会变强。原来，这些益生菌会让淋巴结里的指挥官细胞（1型经典树突状细胞）变多，它们能训练出更多能产生IFN-γ（抗病毒关键物质）的效应CD8+ T细胞，还能让成年后对流感病毒的记忆T细胞更给力，遇到二次感染时能更快反击。

简单说，妈妈孕期适当补充特定益生菌，就像给宝宝免疫系统开了个小灶：不仅让T细胞更快长大成熟，还让它们战斗力更强，从出生到长大都能更好地守住健康防线！

益生菌与CD4+ T辅助细胞之间的故事

CD4+ T辅助细胞就像免疫系统的指挥官，既能发起攻击对抗感染，也可能失控引发自身免疫病。比如Th17细胞过度活跃时，会分泌大量炎症信号（如IL-17、IL-22），导致多发性硬化、类风湿性关节炎等麻烦。而益生菌就像智能调节器，能精准控制这些细胞的脾气。

先说抗病毒的战斗模式：长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌的组合，能通过释放促炎信号（比如IFNγ）增强抗病毒能力；在乙肝小鼠实验里，益生菌产生的亚精胺通过激活自噬机制，让Th1细胞更强大，加速病毒清除；临床数据也显示，乙肝患者补充益生菌可加速病毒清除；流感方面，两歧双歧杆菌能增强Th1反应和IFNγ分泌，帮小鼠抵御H1N1流感病毒的攻击；鼠李糖乳杆菌则通过促进IL-2、IFNγ等Th1细胞因子，提高流感后的存活率。

但过度分泌促炎细胞因子会伤到自己人，诱发自身免疫问题，比如类风湿、红斑狼疮、1型糖尿病、多发性硬化症和炎症性肠病等。这时益生菌又可变身抗炎小能手：比如某些乳杆菌能减少可以减轻结肠炎并下调结肠中RORγt+ Th17细胞（炎症主力）的水平，机制是通过代谢产生维甲酸，触发肠上皮基因改变，下调炎症细胞。

再聊聊免疫耐受，这是维持身体和平的关键，靠的是调节性T细胞来压住过度免疫反应。一些益生菌可以调节调节性T细胞的形成，从而帮助控制慢性炎症条件下过度激活的免疫反应。

在结肠炎小鼠中，补充青春双歧杆菌可以通过增加抗炎因子（如IL-10）和减少促炎因子（如TNFα），增加结肠固有层中的调节性T细胞和Th2细胞数量，抑制过度的肠道炎症，从而降低腹泻评分和脾脏重量，增加结肠长度，降低累积组织学分级。

在更严重的疾病中，益生菌也能助攻。比如急性移植物抗宿主病是另一种由免疫失衡引发的疾病，这是限制异体造血干细胞移植成功率和导致移植后死亡的主要原因之一。当供体来源的T细胞被激活，产生促炎细胞因子，如IFNγ、TNFα和IL-17，介导宿主组织损伤时，就会出现这种情况。临床数据显示，异体造血干细胞移植受体中调节性T细胞频率越高，急性移植物抗宿主病发生风险越低；反之，调节性T细胞数量减少会加剧急性移植物抗宿主病易感性。

临床发现，移植前后补充含有鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌和嗜热链球菌并辅以益生元低聚果糖的合生元制剂，可通过增加移植后调节性T细胞的数量，有效降低急性移植物抗宿主病的发生率和严重程度。这种组合通过调节肠道菌群结构，促进免疫耐受微环境的形成，最终实现抗急性移植物抗宿主病的保护效应。

特应性皮炎是一种慢性和复发性炎症性皮肤病，也可靠益生菌来调和：由两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、乳酸乳杆菌和嗜热链球菌组成的复合益生菌，能诱导CD4+ Foxp3+ 调节性T细胞的产生，降低Th1/Th2相关的炎症因子（如IFNγ、IL-4），缓解皮肤症状。

简单来说，益生菌就像免疫系统的智能调音师：既能调高抗病毒的战斗音，又能调低自身免疫的噪音，让CD4+ T细胞在攻击与和平之间找到完美平衡，守护全身健康！

益生菌如何帮免疫杀手CD8+ T细胞打赢抗癌之战

CD8+ T细胞是免疫系统里的精准狙击手，能直接识别并消灭癌细胞。但肿瘤很狡猾，会制造免疫抑制屏障，让这些杀手失活或累趴。癌症免疫疗法，尤其是免疫检查点阻断疗法（如抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4抗体），正是通过阻断抑制性信号通路，重新激活这些受抑制的CD8+ T细胞，恢复其抗肿瘤活性，从而在多种癌症中实现持久应答。而益生菌就像抗癌军师，能通过多种策略激活CD8+ T细胞，甚至和免疫疗法联手，让抗癌效果翻倍！

第一、激活杀手细胞：植物乳杆菌及其代谢物吲哚-3-乳酸能够增强树突状细胞的IL-12表达，树突细胞就像训练营教官，能激活杀手细胞CD8+ T细胞启动抗癌程序。吲哚-3-乳酸还能调节CD8+ T细胞的胆固醇代谢，让它们在肿瘤里更有劲。

第二、让杀手细胞钻进肿瘤：保加利亚乳杆菌的胞外多糖能诱导CD8+ T细胞表达CCR6（一种导航蛋白），就像给杀手细胞装上导航仪，让更多杀手细胞渗入肿瘤内部，在那里它们会大量释放抗癌关键信号IFNγ，让免疫药物（比如抗CTLA-4或抗PD-1）的抗癌效果更强。另外，临床发现那些对免疫疗法效果好的癌症患者，肠道里叫做布劳特氏菌属的居民更多。科学家在膀胱癌小鼠身上试了试，补充类球布劳特氏菌后，肿瘤长得慢了，杀手细胞也更积极地钻进肿瘤里干活。这就像给免疫系统加了外挂，让抗癌战斗更高效！

第三、让杀手细胞放大招：罗伊氏乳杆菌能迁徙到黑色素瘤内部，释放一种叫做吲哚-3-甲醛的膳食色氨酸代谢物，直接刺激肿瘤里CD8+ T细胞大量产生抗癌关键信号IFNγ，从而增强免疫检查点抑制剂的疗效；若缺少这种物质，抗癌效果直接清零。与健康人群相比，结直肠癌患者肠道中的肠道罗斯氏菌显著减少。给结直肠癌小鼠补充这种菌后，肿瘤长得慢了，其的秘密武器是代谢物丁酸。丁酸可直接结合CD8+ T细胞表面的TLR5受体，激活NF-κB信号通路，让杀手细胞火力全开，释放更多杀癌武器（颗粒酶B、IFNγ和TNFα），来抑制肿瘤生长。

第四、让杀手细胞长期驻扎：模拟禁食饮食能激活抗肿瘤免疫力，而这种饮食会让假长双歧杆菌在肠道里疯狂增长。这种菌会产生大量L-精氨酸，这种物质就像训练指令，能推动免疫系统中长期驻扎在肿瘤部位的记忆杀手细胞（组织驻留记忆CD8+ T细胞）快速分化成型。这些细胞就像抗癌特种兵，能长期在肿瘤周围巡逻，一旦发现癌细胞就立刻消灭。

除了直接激活CD8+ T细胞外，益生菌还能削弱敌方防线：鸡乳杆菌（L. gallinarum）和抗PD-1联用，能减少肿瘤内和平使者调节性T细胞（会抑制免疫反应）的数量，让CD8+ T细胞火力全开；嗜酸乳杆菌裂解液与抗CTLA-4联用，能减少叛徒M2型巨噬细胞（促进肿瘤生长），增加效忠的CD8+ T细胞和记忆T细胞；鼠李糖乳杆菌则通过调节代谢物（如丁酸、α-酮戊二酸等），抑制调节性T细胞功能，同时让CD8+ T细胞更有渗透力。链状粪杆菌还能降低树突状细胞的PD-L2表达，让PD-1抑制剂更有效。

简单来说，益生菌就像抗癌辅助外挂，能让CD8+ T细胞更猛、更准、更持久，和免疫疗法强强联手，为癌症治疗带来新希望！

总结

2025年诺贝尔生理或医学奖揭示了调节性T细胞在维持免疫平衡中的关键作用，而肠道菌群则是背后的隐形操控者。作为肠道菌群的重要成员，益生菌就像一群免疫调教师，通过精准调节T细胞的发育、分化和功能，帮我们守住免疫系统的动态平衡线。

益生菌和T细胞的合作就像一场精密的免疫交响乐，它们通过复杂的信号网络和分子机制互相沟通，既能让免疫系统精准打击病原体和癌细胞，又能及时踩刹车，避免过度发炎或误伤自身组织。这种动态平衡让我们既能有效对抗感染和肿瘤，又不会轻易得自身免疫病或慢性炎症。

但益生菌可不是零风险外援！临床研究敲响了警钟：免疫差的人吃了，益生菌可能溜进血液或无菌部位，引发全身感染；有些菌会产生有害代谢物，打乱身体代谢节奏；敏感体质的人还可能因过度激活免疫系统，引发剧烈炎症；更需警惕的是，益生菌和其他带抗生素耐药基因的细菌可能交换基因，埋下隐患。

不过，随着研究深入，益生菌有望成为免疫辅助神器。未来，它们可能和传统药物联手，在抗感染、抗肿瘤、治自身免疫病中发挥更大作用。而我们每个人也可以通过合理补充益生菌，守护肠道菌群平衡，给免疫系统充能，让健康更有底气。

参考资料：Liu Y, et al (2025) The crosstalk between probiotics and T cell immunity. Front. Immunol. 16:1695840.