肠道菌群对多动症的发生和进展的可能影响

微生物-肠-脑轴是肠道菌群、肠道和中枢神经系统之间的双向交流途径，据估计，胃肠道中有超过10¹⁴个微生物，包括细菌、真菌和病毒。这些微生物的数量与人体细胞数量大致相当。胃肠道中的微生物在保护人类免受潜在胃肠道病原体的侵害方面发挥着重要作用，同时它们也发挥着神经活性作用，因此，它们不仅影响肠道，还会影响大脑。

在生命的早期阶段（2-3岁），肠道中健康的菌群组成非常重要，这一时期也是人类神经发育的关键时期，早期肠道菌群失调可以在短期内影响神经发育，并可能导致日后的心理健康问题。儿童或成人的肠道菌群失调不仅与肠易激综合征或肥胖等疾病有关，而且与神经精神疾病有关，例如抑郁症、帕金森病、精神分裂症、自闭症以及注意力缺陷多动障碍。

注意力缺陷多动障碍，俗称多动症，是一种早发性神经发育疾病，根据第五版《精神疾病诊断与统计手册》（DSM-V），多动症可以表现为多动和/或冲动、注意力不集中或两者兼而有之。临床上一般将儿童多动症依据临床症状的不同分为三大类，即注意缺陷型、多动型以及混合型。全球18岁以下儿童多动症患病率为5.3-7.2%，是儿童中最常见的神经行为诊断。30-60%的儿童在成年后仍然表现出症状，因此，1-6%的人口可发展为成人多动症，主要是注意缺陷型。

那么，肠道菌群失调如何影响多动症的发生和进展呢？

微生物-肠-脑轴与多动症

肠道菌群的主要功能包括：（1）通过增加黏液的产生从而稳定肠-血屏障来保护宿主免受病原体的侵害；（2）支持免疫系统功能；（3）合成维生素；（4）产生短链脂肪酸，它是肠道微生物分解代谢不可消化的碳水化合物的产物。

在整个胃肠道中，肠道菌群的组成和密度不断变化，从胃中的每克内容物10²个细菌增加到盲肠中的每克10⁸个细菌。此外，人类胃肠道中已发现多达1000种不同的细菌。肠道菌群的组成可受到遗传、地理、疾病、药物、饮食和年龄的影响。

肠道菌群从产前到3岁会经历一种生理变化。长期以来，人们一直认为子宫内环境是无菌的，新生儿的第一次细菌定植发生在分娩期间。然而，大量研究表明，胎盘、羊水和胎粪中都存在细菌，因此子宫内独特的微生物组成可能已经影响了胎儿出生前菌群的发育。

出生后肠道的定植对环境因素很敏感。然而，新生儿正常的微生物多样性较低，以变形菌门和放线菌门为主。更具体地说，变形菌门在出生时达到顶峰，而放线菌门在4个月时增加并占主导地位。至此，变形菌门仍以大肠杆菌为代表，放线菌门以双歧杆菌为代表。在3岁及以后，肠道菌群稳定为厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门四大门，通常占人体细菌总数的90%以上。

微生物-肠-脑轴描述了肠道微生物、肠道神经系统和中枢神经系统之间的双向交流。到目前为止，它们之间有三种已知的交流方式：神经途径、免疫途径和内分泌途径。

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）是最重要的传出应激通路。HPA轴在多动症发病机制中发挥着重要作用，因为它会影响多动症患者体内经常发生异常的通路，例如昼夜节律、睡眠和情绪。应激或促炎细胞因子对HPA轴的刺激会导致下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子（CRF），垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），最终导致肾上腺分泌皮质醇。

一项针对69名健康儿童和123名多动症儿童的研究发现，多动症患者早晨醒来后唾液皮质醇水平升高。与其它多动症患者相比，暴露于压力下的混合型多动症儿童（高水平的多动和冲动）唾液皮质醇水平降低。相比之下，注意缺陷型成年多动症患者的皮质醇水平高于混合型患者，后者的皮质醇水平正常。患有多动症的成年人在经历考试压力时，皮质醇水平有降低的趋势。因此，皮质醇水平的改变与不同类型的多动症之间存在关联。

神经免疫途径描述的是肠道微生物如何影响中枢神经系统免疫细胞的功能和成熟，其中小胶质细胞起着重要作用。这些细胞被促炎细胞因子激活和产生，是自身免疫、神经炎症和神经发生的重要调节因子。肠道菌群对小胶质细胞有巨大的影响，无菌小鼠的小胶质细胞激活存在缺陷，这会导致暴露于致病菌时先天免疫反应不足，给无菌小鼠重新定植肠道微生物可以恢复小胶质细胞功能。相反，清除正常小鼠的肠道细菌会导致小胶质细胞成熟速度减慢。由于神经炎症在多动症的病理生理中发挥重要作用，肠道菌群失调所导致的小胶质细胞功能紊乱可能在多动症的发生中发挥作用。

肠道神经系统主要通过副交感迷走神经与大脑交流，部分通过交感脊髓通路与大脑交流。此外，迷走神经主要由传入神经纤维组成，传入神经纤维与传出纤维的比例为9:1。多项研究表明，多动症患者的自主神经系统发生了改变。一项对19名多动症儿童进行的测试表明，患者的副交感神经系统活动不足，而交感神经系统过度活跃。另一项研究将32名多动症患者与34名健康对照者进行比较，发现副交感神经系统唤醒不足，而交感神经部分在两组之间没有表现出任何差异。

很明显，肠道菌群、肠道和中枢神经系统之间的三种交流方式在多动症的病理生理中都起着重要作用。首先，多动症患者HPA轴上的神经通讯异常；此外，肠道微生物会影响促炎小胶质细胞的功能，而多动症患者的神经炎症很常见；最后，多动症患者的自主神经系统异常，表现为副交感神经系统唤醒不足。

肠道菌群、神经递质与多动症

去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺等单胺类神经递质功能障碍在多动症的病理生理中也起着重要作用，而肠道菌群在这些神经递质的产生中发挥重要作用。

• 多巴胺

多巴胺是一种儿茶酚胺，它作为激素和神经递质发挥作用。它是必需氨基酸L-苯丙氨酸的产物，L-苯丙氨酸先转化为L-酪氨酸，最后转化为多巴胺和去甲肾上腺素。

多巴胺假说将多动症与多巴胺代谢的改变联系在一起。该假说认为，多动症患者突触前多巴胺转运蛋白表达增加导致多巴胺转运蛋白密度增加，最终导致生物可利用神经递质水平降低。

多巴胺假说引起了人们的关注，治疗多动症最常用的药物哌甲酯和安非他命就与多巴胺和去甲肾上腺素代谢相互作用。哌甲酯和安非他命通过抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，从而增加突触间隙中两种单胺类神经递质的浓度，在多动症中发挥刺激作用。此外，安非他命能够从突触前神经元释放神经递质，从而增加突触中的单胺类神经递质的浓度。

最近的研究表明，不只是多巴胺代谢，多巴胺的产生也在多动症的病理生理中起着重要作用。肠道菌群是影响神经递质产生的因素之一。例如，双歧杆菌可通过编码环己二烯脱水酶影响体内可获得的多巴胺水平。环己二烯脱水酶对苯丙氨酸的合成至关重要，苯丙氨酸是酪氨酸的前体，酪氨酸随后被代谢为多巴胺，最后生成去甲肾上腺素。

双歧杆菌过多或过少可能导致苯丙氨酸的水平增加或减少，可获得的多巴胺水平也可能增加或减少，从而导致多巴胺信号异常，在多动症的病理发生中发挥作用。

• 色氨酸和5-羟色胺

色氨酸经肠道吸收进入血液后，可以穿过血脑屏障。因此，色氨酸可以作为神经递质5-羟色胺的前体，在微生物-肠-脑轴中起重要作用。肠道菌群可以影响5-羟色胺的合成，某些细菌菌株，比如链球菌、肠球菌和埃希氏菌，能够产生这种神经递质。大部分5-羟色胺是在肠道中产生并储存，影响肠道蠕动、恶心、饱腹感和腹痛。同时，在大脑中，它还影响其它影响记忆和情绪的神经递质，比如多巴胺、胆碱和γ-氨基丁酸。

5-羟色胺对多动症患者的多动和冲动症状有影响。由于5-羟色胺前体色氨酸向大脑的转运能力下降，多动症患者的中枢神经系统中5-羟色胺水平较低。肠道炎症会影响5-羟色胺选择性再摄取转运体的功能，导致体内5-羟色胺水平升高，从而影响5-羟色胺信号通路。然而，值得注意的是，5-羟色胺不能穿过血脑屏障，因此，中枢神经系统和外周的5-羟色胺不会直接相互作用。

为了证明肠道菌群对5-羟色胺系统的重要性，一项研究得出结论，无菌雄性小鼠海马中的5-羟色胺水平增加了1.3倍。这是一个非常重要的发现，因为某些治疗多动症的药物，比如艾司西酞普兰和碳酸锂，能以相似的量增加5-羟色胺的水平。因此，肠道菌群的组成和调节可能成为治疗多动症的策略。

• 犬尿氨酸途径

虽然色氨酸是产生5-羟色胺的关键氨基酸，但90%的色氨酸是通过犬尿氨酸途径被分解代谢的。犬尿氨酸途径在精神疾病方面受到关注，比如抑郁症和精神分裂症，因为它会消耗大部分色氨酸，因此只留下有限数量的色氨酸来合成5-羟色胺。

犬尿氨酸途径的中间产物，比如犬尿氨酸、犬尿酸、黄尿酸和喹啉酸等，可以影响免疫系统和神经传导。前三种代谢物具有抗炎作用，犬尿酸可抑制NMDA门控离子通道，黄尿酸会干扰谷氨酸能神经传导。此外，与抗炎的IL-10相比，这些产物可减少促炎的IFN-γ的数量。相反，喹啉酸会刺激小胶质细胞，增加IFN-γ/IL-10的比值，导致促炎作用。虽然犬尿酸具有神经保护作用，但人类和动物研究表明，高水平的犬尿酸与认知异常有关，比如精神疾病典型的注意力和记忆问题。

关于色氨酸水平和犬尿氨酸途径代谢物的研究显示了不确定的结果。挪威的一项研究对133名成年多动症患者和133名健康成年人进行了研究，发现多动症患者的色氨酸以及具有神经保护作用的犬尿酸和黄尿酸水平较低。一项针对多动症儿童的研究也发现儿童多动症患者的犬尿酸和黄尿酸水平较低。然而，这一研究发现儿童多动症患者的色氨酸水平较高。因此，犬尿氨酸途径可能在多动症病理生理中发挥作用。

犬尿氨酸途径的各个步骤依赖于辅酶，比如维生素B6的活性形式磷酸吡哆醛。一项研究发现，血清维生素B6水平与多动症及其症状严重程度呈负相关。同样，有研究发现多动症患者的维生素B6水平降低。其它数据也表明，维生素B6代谢在多动症的病理生理中起着关键作用，因为依赖维生素B6的酶在多动症患者中表现出严重异常。

肠道菌群可能在其中发挥重要作用，因为大肠中的细菌会产生这种维生素。因此，肠道菌群失调可能导致维生素B6的产生受到影响，从而影响犬尿氨酸途径，促进多动症的发生。

肠道菌群失调、炎症和多动症

健康的肠道菌群可以阻止致病菌的生长，而肠道菌群失调导致肠道中微生物从保护性微生物向致病性微生物的转变，这可能导致肠道通透性增加，从而导致致病性微生物及其代谢物易位进入身体循环，导致全身性炎症。这又会进一步降低血脑屏障的通透性，从而导致大脑炎症。严重的肠道菌群失调与慢性炎症性肠道疾病和精神疾病有关，比如精神分裂症、焦虑、抑郁和多动症。确实，多动症患者的炎症细胞因子水平升高，比如IFN-γ和IL-6。

促炎细胞因子的失衡也可导致过敏性疾病，而多动症与过敏之间存在正相关。肠道菌群组成的改变与患过敏性疾病的倾向之间也存在关联。

多动症患者的促炎白细胞介素水平升高。由于高水平的促炎白细胞介素可能与神经炎症有关，而神经炎症可导致皮质体积减少和行为改变，因此降低这些促炎细胞因子的活性可能是多动症治疗中的重要策略。

Th2介导的特应性疾病患者，比如湿疹、哮喘和过敏性鼻炎，发生多动症的几率要高出30-50%。湿疹是一种炎症性皮肤病，是儿童早期最常见的慢性疾病。患有特应性皮炎（湿疹）的儿童发生哮喘和过敏性鼻炎的可能性为50%。

Th2细胞因子对嗜酸性粒细胞募集和B淋巴细胞产生IgE很重要。所有这些过程都与皮肤过敏和炎症有关，因为它们会激活促炎细胞因子的产生，如IL-6、IL-1β、TNF-α和IL-8。 研究表明，这些特应性疾病与肠道中栖粪杆菌的低水平有关，这是具有抗炎作用的细菌物种。

多动症患者似乎表现出更高水平的炎症标志物和更低的栖粪杆菌水平。多动症患者低水平的栖粪杆菌导致炎症增加，从而影响大脑的发育，最终导致多动症的发生。

影响多动症的风险因素与肠道菌群

• 分娩方式：顺产vs剖腹产

顺产的婴儿通过产道时，他们会被母亲的阴道菌群定植。相比之下，剖腹产出生的婴儿是由母亲皮肤上的菌群定植的。因此，分娩方式会影响婴儿肠道菌群的组成。

多项研究结果表明，与顺产婴儿相比，剖腹产出生的婴儿肠道菌群多样性降低，双歧杆菌属和拟杆菌门细菌水平降低，但艰难梭菌水平升高，直至两岁。

一项动物研究显示，剖腹产出生的后代与发育过程中多巴胺代谢的改变之间存在相关性。值得注意的是，这只是相关性，意味着多巴胺反应的改变可能是由于导致剖腹产的触发因素所导致的。

人类病例对照研究中，有的研究发现剖腹产与多动症之间没有显著相关性，而一项系统性综述发现剖腹产出生的儿童多动症患病率略有增加。后来的研究进一步区分了选择性剖腹产和紧急剖腹产，结果发现只有紧急剖腹产出生的儿童中多动症的患病率增加。一项涉及671592名丹麦儿童的前瞻性队列研究中获得了证实性数据，他们发现，产时紧急剖腹产会显著增加儿童患多动症的几率（风险比为1.21），但选择性剖腹产对儿童无影响。当然，这一相关性也受到一些干扰因素的影响，比如出生体重或胎龄也直接影响分娩方式和多动症风险。

总之，分娩方式会影响肠道菌群的组成。然而，由于结果取决于各种干扰因素和剖腹产的类型，因此没有发现剖腹产与多动症发生的较高几率之间有明确的相关性，其中与选择性剖腹产相比，产时紧急剖腹产与多动症的发生呈正相关。

• 孕妇应激

有研究表明，孕妇产前应激与其后代多动症增加之间存在相关性。这一数据得到了加拿大一项研究的证实，该研究招募了203名面临压力的孕妇，其中62名孕妇在产前面临严重的压力（比如遭受身体或性虐待，或近亲死亡），与48名承受适度压力（经济或婚姻问题）的孕妇相比，她们所生的孩子有更严重的多动症症状。

母体应激会显著减少母亲阴道中的乳杆菌，这是阴道菌群中最丰富的一类细菌。因此，应激孕妇后代远端结肠中乳杆菌的数量也显著减少。乳杆菌对乙酰胆碱的合成至关重要，它与双歧杆菌一起参与主要抑制性神经递质GABA的产生。

GABA系统的改变与神经发育疾病有关，比如自闭症和多动症。该系统在发育过程中特别容易发生变化，因为GABA能神经元起源于神经管的不同部分，而不是GABA最重要的对应物谷氨酸系统。多动症的症状可能是大脑皮层的抑制功能减少，导致感官信息的过滤减少，最终难以选择正确的行为反应。一些研究将大脑GABA水平低与多动症症状联系起来。

此外，一项随机对照研究显示鼠李糖乳杆菌具有预防作用，在出生后的前6个月补充这种细菌可降低多动症和阿斯伯格综合征的风险。鼠李糖乳杆菌的积极作用一方面可能是由于它与紧密连接的发育有关，从而维持强大的肠道屏障，另一方面它对免疫球蛋白A和粘蛋白的产生很重要。

影响多动症发生的因素多种多样，其中神经抑制性神经递质GABA似乎起着至关重要的作用。然而，低水平的乳杆菌与低浓度的GABA之间的关联程度以及它们如何影响多动症的发生还不太清楚，需要进行彻底的研究。

• 早产

经历过压力环境的早产儿也同样表现出较低的乳杆菌水平，同时多动症的患病率也显著增加。更具体地说，变形杆菌的丰度增加，而乳杆菌和双歧杆菌的丰度低至检测不出。某些乳杆菌菌株对中枢神经系统是具有保护作用的。早产儿补充罗伊氏乳杆菌和鼠李糖乳杆菌6周，可导致导致一岁时出现神经异常的婴儿数量显著减少。

众所周知，早产儿的先天免疫系统和适应性免疫系统尚未发育完全，免疫系统发育不成熟。由于婴儿免疫反应不成熟，且通常住院时间较长，因此极易发生院内传播感染。感染数量的增加可能会损害神经发育，从而可能影响最常见的神经发育障碍多动症的发生。此外，足月分娩前几周（37 0/7至41 6/7周）是大脑神经发育的重要阶段，通常在母亲的保护性子宫中发生。因此，早产儿的大脑结构发育不全，再加上出生后的并发症，比如感染，可导致神经元细胞死亡，最终导致大脑特定区域的体积减少。

由于早产新生儿感染的发生率很高，治疗性使用抗生素也同样增加。抗生素的使用与宿主大脑功能的改变有关，同时，它们也因会减少肠道菌群的多样性而臭名昭著。

总而言之，早产婴儿面临的压力水平增加，大脑结构可能发育不全，免疫系统也不成熟。所有这些都会导致对感染的易感性增加，并最终可能导致治疗性使用抗生素增加。这些因素要么通过感染期间的炎症过程直接影响神经发育，要么通过改变肠道菌群的组成间接影响神经发育。

• 喂养方式：母乳喂养vs配方奶喂养

研究表明，母乳喂养与多动症的患病率较低有关。相比之下，配方奶喂养的新生儿与多动症诊断有很强的相关性。

营养丰富的母乳不仅含有人乳低聚糖作为建立健康肠道菌群的重要益生元，还含有维生素和抗体。它们在最初几个月对于新生儿先天免疫系统的成熟非常重要。 此外，母乳富含长链脂肪酸，据说对中枢神经系统和多动症的发生具有保护作用。

与配方奶喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿的肠道中双歧杆菌的数量增加了两倍以上。配方奶喂养后，双歧杆菌的数量下降，拟杆菌数量增加。婴儿双歧杆菌具有抵御病原体的作用，它能支持黏膜屏障功能，同时具有抗炎特性，从而促进健康的免疫反应。

肠道菌群组成的影响可能是配方奶喂养导致多动症的主要原因，但也必须考虑到配方奶中的其它成分也可能起到重要的影响。一项研究发现，2007年配方奶喂养的婴儿中多动症病例比2011年配方奶喂养的更多，在那以后，配方奶粉罐和婴儿奶瓶中的神经毒性化学物质双酚A （BPA）显著减少了，双酚A可能是这种相关性的真正触发因素。

总之，母乳喂养与患多动症的风险呈负相关，而配方奶喂养则会增加这种风险。然而，尽管母乳营养丰富，母乳喂养婴儿的肠道菌群似乎不那么多样化，但仍然含有与配方奶喂养的婴儿相同或更多的保护性成分。因此，肠道菌群组成的改变可能是配方奶喂养与患多动症风险呈正相关的一个潜在原因。

肠道菌群、短链脂肪酸与多动症

短链脂肪酸是人体消化系统不能正常消化的多糖被微生物发酵分解的产物，包括乙酸、丙酸和丁酸。拟杆菌和梭菌等是产生短链脂肪酸最重要的两种微生物。

短链脂肪酸不仅是结肠细胞的主要能量来源，而且对宿主具有神经活性和抗炎作用。但是，如果将丙酸等短链脂肪酸注入啮齿动物的脑室内，可诱导产生与自闭症患者相似的生化改变。所以，过多的短链脂肪酸可能会加重自闭症患者的症状。

由于多动症与自闭症类似，是一种神经发育疾病，短链脂肪酸似乎也可能会影响多动症的发生。研究表明，短链脂肪酸会影响免疫系统，这可以影响中枢神经系统。一项小鼠研究表明，肠道菌群可以通过短链脂肪酸的产生影响脑源性神经营养因子（BDNF）的水平。BDNF对神经发生很重要，对神经元的存活具有积极影响，这意味着肠道菌群可以通过短链脂肪酸对BDNF产生的调节作用间接影响神经功能。

同一研究表明，无菌小鼠的BDNF水平降低，它们也会表现出工作记忆问题。成年多动症患者的BDNF水平也低于健康对照。多动症男孩接受药物哌甲酯治疗8周后，血清BDNF水平显著升高，多动症症状也得到改善。这直接证实了多巴胺能系统、BDNF功能和多动症之间的潜在联系。

总之，短链脂肪酸最有可能通过影响BDNF的产生间接影响多动症的发生。

多不饱和脂肪酸与多动症

omega-3多不饱和脂肪酸似乎是BDNF的另一个调节因子。植物油和鱼油，比如亚麻籽或三文鱼，含有高含量的omega-3多不饱和脂肪酸。多不饱和脂肪酸在膜流动性、神经元细胞膜、神经传导和受体功能中发挥重要作用。此外，omega-3脂肪酸DHA在整个生命周期中对认知功能是不可或缺的。事实上，子宫内多不饱和脂肪酸缺乏可导致认知和专注力的改变。

一项动物研究表明，omega-3多不饱和脂肪酸不仅影响BDNF的水平，还会影响神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）的水平。后者对于帕金森病中多巴胺能神经元的恢复尤其重要，因为它会促进黑质纹状体中多巴胺系统的存活。因此，在帕金森病模型中，GDNF具有神经保护和支持多巴胺能神经元的作用，因此可能被用于治疗神经退行性疾病，特别是帕金森病。

此外，另一项研究发现，较低水平的omega-3脂肪酸与大鼠额叶皮层中较低水平的BDNF有关，额叶皮层是各种精神疾病（比如双相情感障碍）病症所显现的脑区。omega-3多不饱和脂肪酸也具有抗菌作用，因为它们可以增加肠杆菌和双歧杆菌的水平，这两种细菌都能增强肠道通透性，降低炎症风险。

最后，omega-3多不饱和脂肪酸能够刺激巨噬细胞，抑制NLRP3炎性小体的激活，从而降低促炎的IL-1β的水平。然而，需要注意的是，过量的omega-6多不饱和脂肪酸会促进内毒素血症的发生，从而导致轻度系统性炎症，所以饮食应该保证低比例的omega-6/omega-3。

人类研究发现多动症与多不饱和脂肪酸水平呈负相关。意大利的一项研究检测了51名多动症患者和22名非多动症患者血液中的多不饱和脂肪酸水平。多动症患者血液中多不饱和脂肪酸水平明显更低，且与行为症状相关，但与认知能力无关。同样，一项系统综述得出结论，补充omega-3多不饱和脂肪酸可改善临床多动症症状。因此，多不饱和脂肪酸作为多动症患者的潜在治疗是有根据的。

最后，在微生物水平上，一项随机对照试验显示，摄入多不饱和脂肪酸似乎不会影响受试者的肠道微生物多样性。然而，双歧杆菌和乳酸杆菌的数量确实出现了可逆的增加，这些细菌对短链脂肪酸的产生和维持抗炎环境都很重要。摄入多不饱和脂肪酸可能起到保护作用，防止发生全身性炎症，从长远来看，可以预防慢性疾病。补充多不饱和脂肪酸可能不仅对多动症具有重要的治疗意义，而且还可能帮助预防癌症，因为炎症会导致免疫抑制并激活免疫检查点，从而产生最佳的肿瘤微环境。

摄入多不饱和脂肪酸的间接影响及其对肠道菌群的影响可能是改变代谢从而改变多动症行为和认知症状的关键决定因素。

抗生素与多动症

抗生素的发现使治疗危及生命的感染成为可能，但抗生素的使用也减少肠道微生物的多样性。因此，抗生素的使用可能增加致病菌的数量，比如肠杆菌、克雷伯氏菌、柠檬酸杆菌和假单胞菌，并减少厌氧菌的数量。例如，一项分析新生儿短期使用抗生素的人类研究表明，在生命的最初几个月，抗生素会减少保护性双歧杆菌的数量。

关于早期抗生素使用与后来发展为多动症的风险的相关性的结果似乎并不一致。丹麦一项基于人群的队列研究没有发现两岁前使用抗生素与患多动症风险之间的关联。然而，另一项涉及871名欧洲新生儿的研究通过智商和阅读测试检查了早期抗生素治疗对认知功能的影响，并使用康奈尔儿童行为量表检查了多动症的症状，结果发现，在出生后第一年服用抗生素的儿童在7-11岁时，阅读能力得分较低，父母评定的康奈尔儿童行为量表得分较高，多动症症状增加。然而，这种关联并不适用于12个月至3.5岁之间使用抗生素的婴儿和儿童。

因此，婴儿服用抗生素的年龄可能是导致多动症的重要因素之一。似乎在生命的前12个月，肠脑轴经历重要的发育，当肠脑轴被破坏时，会影响神经发育，从而影响中枢神经系统的长期发育。

益生菌与多动症

根据联合国粮农组织/世界卫生组织的定义，益生菌是“摄入足够数量，能够对宿主健康有益的活性微生物”。益生菌的好处包括增强肠道环境，维持健康的消化系统和适当的免疫系统。因此，益生菌有助于维持和产生健康的酶，同时清除潜在的有害病原体。天然的益生菌来源包括乳酸发酵蔬菜（比如泡菜）或发酵乳制品（比如酸奶）。

某些益生菌菌株对精神疾病也具有积极作用，比如许多研究表明，益生菌的摄入可以减轻抑郁和焦虑症状。

一项研究随机给75名婴儿补充鼠李糖乳杆菌，然后在第3周、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月，最后在13岁时进行监测。结果发现，在13岁时，使用安慰剂的儿童中有6/35（17.1%）被诊断为多动症，而补充益生菌的儿童没有患这种疾病。因此，益生菌可能代表一种降低患多动症风险的方法。

总结

与健康对照相比，多动症人群拥有一个不同的肠道菌群组成，这似乎在多动症的发病机制中起重要作用。双歧杆菌就是其中一种，一方面，双歧杆菌可以保护肠道屏障功能，支持健康的免疫反应，另一方面，它还可以通过提高环己二烯脱水酶的产生，增加苯丙氨酸水平，最终导致多巴胺水平升高，从而影响多巴胺系统。

以下情况下出生的新生儿中，双歧杆菌的数量减少：（1）通过剖腹产出生，（2）早产，（3）配方奶喂养，（4）在出生后最初几个月使用抗生素。所有这些因素同时与患多动症的风险增加有关。

有研究观察到3个月和6个月大的多动症患者双歧杆菌水平下降，生命早期双歧杆菌的减少可能导致肠道保护性屏障发育不完善，免疫系统发育不成熟，这一切都可能增加早期感染的风险，从而损害神经系统的发育，增加多动症的风险。

但是，亦有研究检测到多动症患者的双歧杆菌水平略有增加。一方面，这可能是多动症所导致的补偿性增加的结果，另一方面，双歧杆菌可以提高环己二烯脱水酶的产生，通过功能性核磁共振测量分析腹侧纹状体的血氧水平依赖性反应发现，环己二烯脱水酶丰度与奖赏期待之间存在负相关，这是多动症的一个关键症状。环己二烯脱水酶的产生会增加苯丙氨酸水平， 高水平的苯丙氨酸可能导致多巴胺信号异常。

脑源性神经营养因子（BDNF）具有神经保护作用，其水平受到肠道菌群的间接影响，BDNF在多动症的发病机制中起着至关重要的作用。大多数报告显示BDNF水平与多动症呈负相关，而短链脂肪酸和多不饱和脂肪酸的水平与BDNF呈正相关，因此omega-3脂肪酸可能具有重要的治疗作用。到目前为止，各种研究表明，在饮食中添加多不饱和脂肪酸能够略微减少多动症的症状。BDNF在神经发育的关键阶段对神经发生非常重要。肠道菌群产生的短链脂肪酸与BDNF水平呈正相关。因此，通过富含膳食纤维的饮食与适当的肠道菌群组成相结合来增加短链脂肪酸也可能是治疗多动症症状的有益手段。但值得注意的是，脑内过度的短链脂肪酸也可能影响中枢神经系统。

剖腹产会导致后代的肠道菌群更接近母亲的皮肤，而不是阴道菌群。然而，这种变化在多大程度上影响多动症的发生仍然存在争议。如果区分选择性剖腹产和紧急剖腹产，研究表明，并不是每一次剖腹产都会增加患多动症的风险，只有在产时紧急剖腹产才会增加患多动症的风险。虽然这种相关性很可能不是由于不同的肠道菌群组成，而是由于各种干扰因素，比如孕龄和出生体重，但仍然需要注意的是，紧急剖腹产可能对后代发生多动症具有内在的风险。

此外，早产在多动症发生中所起的作用已经越来越清楚。由于胃肠道及其细菌定植尚不完善，肠道菌群显示出较低的神经保护性乳杆菌水平。更重要的似乎是，早产儿大脑结构发育不全，免疫系统不成熟，导致更容易发生神经元细胞死亡和感染，从而促进神经炎症，最终影响神经发育。早产儿补充乳杆菌似乎可以降低出现神经异常的风险。

虽然肠道菌群与多动症之间的关联还有很多谜团等着去揭开，但种种迹象表明，肠道菌群在多动症的发生和进展中发挥着至关重要的作用，健康的肠道菌群可能是多动症易感性的保护性因素。多动症可能在学习、工作和生活等方面影响孩子的一生，不容忽视，调节肠道菌群应该成为多动症治疗的重要部分。