宝宝变身“小黄人”，益生菌可能可以帮忙

新手爸妈们常常会遇到这样的情况：出生没几天的宝宝，皮肤和眼白突然变黄，这就是新生儿黄疸。在医学上，它被称为新生儿高胆红素血症，是由于血液中胆红素水平升高导致的。过去，我们主要关注肝脏功能和胆红素代谢途径，但最新研究发现，肠道菌群在其中扮演了关键角色，为治疗带来了新的思路。

胆红素的一生：从产生到排泄

随着年龄的增长，我们的红细胞会逐渐分解。在脾脏、骨髓和肝脏中，一种名为血红素加氧酶的酶会作用于血红蛋白中的血红素环结构，将其打开。这一过程会产生胆绿素，而胆绿素随后会被叫做胆绿素还原酶的另一种酶迅速转化为未结合胆红素。

未结合胆红素通过血液运输，结合到一种叫做白蛋白的蛋白质上，形成复合物。肝细胞会主动摄取这种复合物，在肝细胞内部，一种名为UGT1A1的酶会将葡萄糖醛酸分子连接到未结合胆红素上，将其转化为结合胆红素，使其具有水溶性。随后，肝脏通过特殊的转运泵将结合胆红素推入胆汁，使其随胆汁排出体外。

肠道菌群如何操控胆红素代谢？

肠道菌群就像一个隐形的器官，可以通过多种方式影响胆红素的代谢：

酶的魔法

肠道菌群产生的β-葡萄糖醛酸酶可以分解结合胆红素，让它重新变成未结合胆红素。紧接着，另一种细菌酶——胆红素还原酶会进一步将未结合胆红素分解为无色的尿胆素原。最终，这些物质被氧化为棕色的粪胆素，赋予粪便颜色。只有极少量分解产物会被重新吸收回体内。

β-葡萄糖醛酸酶几乎完全源自细菌，而胆红素还原酶是严格厌氧菌特有的酶。小鼠肠道宏基因组研究显示，60%的β-葡萄糖醛酸酶基因属于厚壁菌门，21%属于拟杆菌门。早期培养研究证实，多枝梭菌、产气荚膜梭菌、艰难梭菌和脆弱拟杆菌具有高效的水解结合胆红素的能力。

新生儿拥有一个不成熟的、富含梭菌但缺乏胆红素还原酶的肠道菌群，表现出持续的未结合胆红素积累。成人厚壁菌门细菌中的胆红素还原酶基因丰度最高，但该基因在新生儿和炎症性肠病患者中显著缺失。因此，微生物的胆红素还原酶活性是胆红素稳态的一个重要调控节点，将生命早期肠道菌群失调与黄疸风险联系起来。

改变肠道环境

肠道菌群产生的短链脂肪酸会让肠道内的环境变酸，这会影响未结合胆红素和白蛋白的结合，进而改变胆红素在血液与胆汁之间的转运平衡。

影响肝脏功能

当某些细菌（如大肠杆菌）数量增加时，会产生更多琥珀酸，这种物质能够向肝脏发出信号，促使肝脏合成更多的UGT1A1酶，促进胆红素的结合和排泄。

微生物代谢物

芳香烃受体是宿主-微生物相互作用的核心整合器，其内源性激动剂主要来自微生物代谢产生的色氨酸衍生物。当肠道菌群失调导致这些产物减少时，会降低肝脏芳香烃受体激活水平，减弱白蛋白介导的未结合胆红素转运能力，最终引发高胆红素血症。

胆红素如何塑造肠道菌群？

胆红素不仅是血红蛋白分解代谢的终产物，更是一种具有强抗氧化活性的生物活性分子。其独特的生化特性使未结合胆红素能够根据浓度和局部微环境的差异，对不同微生物群落产生差异化调控作用。

抗菌作用

未结合胆红素可以干扰细菌的呼吸和碳水化合物代谢过程，对部分革兰氏阳性菌表现出潜在抑制效应，比如粪肠球菌、蜡样芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和无乳链球菌等；而相反地，其对革兰氏阴性菌具有保护作用，其抗氧化特性可帮助肠出血性大肠杆菌等病原体抵御活性氧介导的氧化应激。更有趣的是，生理性高胆红素血症可能抑制B群链球菌等病原菌生长，并可能对革兰氏阴性菌内毒素诱导的休克产生保护效应。然而，在严重的高胆红素血症状态下，内毒素反而被证明可增强细胞毒性。

调节肠道免疫

未结合胆红素还是两种重要信号开关的激活剂：一是PPARα受体，它激活后可减少中性粒细胞浸润，抑制炎症刺激导致的肠黏膜通透性增加，从而有助于维持肠道菌群稳态；二是芳香烃受体，它在维持肠道黏膜屏障完整性和免疫耐受中发挥关键作用。在胆汁淤积的情况下，未结合胆红素还可能通过间接激活组成型雄激素受体，让人体产生更多的β-防御素-1，这种抗菌肽可增强肝脏对大肠杆菌等病原体的防御能力。

肠道菌群紊乱与新生儿黄疸的亲密关系

新生儿的肠道菌群还在建立中，很容易出现紊乱，这会导致胆红素代谢异常，引发黄疸。

生理性黄疸

生理性黄疸是新生儿最常见的临床表现。在生命早期，肠道菌群中多枝梭菌、产气荚膜梭菌和艰难梭菌的丰度较高，而脆弱拟杆菌的丰度较低。这种微生物失衡限制了结合胆红素向尿胆素原的转化，该过程主要由胆红素还原酶介导。因此，尿胆红素通常在出生后第五天左右才可被检测到。这种代谢延迟导致结合胆红素在肠道内积累，而这些条件下高活性的β-葡萄糖醛酸酶会将其水解为未结合胆红素，后者通过肠肝循环重新吸收，最终引发新生儿黄疸。

病理性高未结合胆红素血症主要由溶血性黄疸引起，其发病特征与生理性黄疸相似。此情况下，红细胞破坏加速导致过量未结合胆红素释放入血，超出新生儿肝脏的结合能力。这种代谢负荷过载会干扰未结合胆红素的正常转运和清除，需及时医疗干预。

母乳性黄疸

母乳性黄疸是另一种重要的高未结合胆红素血症亚型，其病因复杂，可能涉及多条代谢通路。母乳喂养后肠道菌群的组成和功能改变被认为是关键致病机制之一。

研究显示，母乳性黄疸患儿肠道中克雷伯氏菌和大肠杆菌的丰度显著升高，而双歧杆菌、肠球菌和链球菌的水平明显降低。值得注意的是，克雷伯氏菌具有β-葡萄糖醛酸酶活性，可加速结合胆红素的水解，导致未结合胆红素水平升高，这种增加可能超过肝脏的再吸收能力。

双歧杆菌的减少可能影响UGT1A1酶的表达或活性，降低肝脏对未结合胆红素的结合能力。肠球菌和链球菌数量的减少会降低短链脂肪酸的产生，尤其是丙酸和乙酸。这些代谢物可增强未结合胆红素与白蛋白的结合能力，因此它们的减少可能损害未结合胆红素的转运效率，导致其在全身范围内的积累。

肠道微生物还通过调控宿主核受体发挥代谢调节作用，比如PPARs受体，它激活后可进一步调控外源性物质受体家族成员，包括组成型雄激素受体和孕烷X受体，从而下调胆红素代谢关键酶的表达。肠球菌丰度降低可能加剧这种抑制效应，导致结合胆红素积累和未结合胆红素再吸收增加。

此外，早期抗生素使用（尤其是氨苄西林和庆大霉素联合方案）会显著降低肠道菌群多样性并减少有益菌群。例如，接受该方案治疗的早产儿肠道中肠杆菌科细菌比例升高，而双歧杆菌、乳杆菌等有益菌丰度显著下降。这种菌群失调状态可能增强胆红素的肠肝循环效率，导致血清胆红素水平持续升高并延长黄疸病程。

胆红素性脑病：黄疸的致命威胁

在生理浓度下，未结合胆红素通过调控氧化应激和维持神经元功能发挥神经保护作用。然而当未结合胆红素水平异常升高时，会透过血脑屏障，进入大脑，导致胆红素性脑病。这会损伤神经元，引起肌肉张力异常、听力障碍、眼球运动障碍、认知发育迟缓等严重后果，甚至会导致死亡。

研究发现，肠道菌群不仅参与胆红素代谢过程，还可能通过肠脑轴影响胆红素脑病的发生和发展。肠道菌群紊乱会破坏肠道屏障，导致炎症因子释放，这些炎症因子会加重血脑屏障的损伤，让更多的胆红素进入大脑。同时，肠道菌群紊乱还会影响神经递质的产生和传递，进一步加重神经损伤。

严重新生儿黄疸常伴有肠道菌群失衡，这种失衡可能加剧未结合胆红素诱导的血脑屏障功能障碍。研究表明，伴有神经功能异常的重度高胆红素血症新生儿肠道菌群多样性降低，同时血清和脑脊液中胆红素水平升高。与单纯高胆红素血症患儿相比，胆红素性脑病患儿对丙氨酸、鸟氨酸、异亮氨酸和亮氨酸等支链氨基酸的代谢能力显著减弱。这种代谢紊乱可能进一步增加血脑屏障通透性，促使更多未结合胆红素进入中枢神经系统，加速核黄疸的发生。

微生态治疗：新生儿黄疸的新希望

光疗作为降低未结合胆红素的核心干预手段，其疗效在48小时后会逐渐衰减，即便持续照射也难以维持显著效果，且长期使用存在风险：包括光敏性皮肤反应、防护不当导致的视网膜损伤以及早期肠道菌群破坏。在易感婴儿中，这种菌群失调可能削弱肠道屏障功能，潜在增加坏死性小肠结肠炎的发病风险。

既然肠道菌群在新生儿黄疸中扮演了重要角色，那么通过调节肠道菌群来治疗黄疸就成为了一种新的思路：越来越多的证据表明，益生菌与光疗联合应用可产生协同效应，不仅会显著缩短光疗所需时间，还有助于减少患儿住院天数。此外，益生菌还表现出对肠道屏障的保护作用，可能抵消光疗诱导的肠道损伤。

例如，唾液乳杆菌AP-32和乳双歧杆菌CP-9均被证实可促进胆红素清除。一项随机对照试验显示，接受AP-32的婴儿平均光疗时间较安慰剂组缩短约7小时，CP-9组也呈现治疗时间缩短趋势。它们还可以增加肠道菌群的多样性，提高有益菌的数量。

总结

肠道菌群与胆红素代谢的关联，为新生儿黄疸的治疗开辟了全新方向。从胆红素的生成、排泄，到肠道菌群对其代谢的调控，再到胆红素对肠道菌群的塑造，二者相互影响、相互作用，共同维持着人体的健康平衡。

当这种平衡被打破，新生儿黄疸便随之而来。生理性黄疸、母乳性黄疸，甚至严重的胆红素性脑病，都与肠道菌群的紊乱密切相关。传统的光疗虽能在一定程度上降低胆红素水平，但存在疗效衰减、长期使用风险等问题。而微生态治疗，通过调节肠道菌群，为新生儿黄疸的治疗带来了新的希望。益生菌与光疗的联合应用，不仅能显著缩短治疗时间，还能保护肠道屏障，减少并发症的发生。

未来，随着研究的不断深入，我们有望进一步揭示肠道菌群与胆红素代谢的奥秘，开发出更加精准、有效的治疗方法。新手爸妈们在面对新生儿黄疸时，也应更加关注宝宝的肠道健康，科学喂养，合理使用益生菌，让宝宝在健康的肠道环境中茁壮成长。相信在不久的将来，我们能够更好地应对新生儿黄疸这一常见问题，为宝宝的健康保驾护航。

参考资料：Yan W, et al. (2026) Bilirubin-microbiota interaction: molecular mechanisms and therapeutic strategies in neonatal jaundice. Front. Microbiol. 16:1749152.