益生菌守护四大屏障，抵御病毒感染

天气渐凉，新冠病毒从未消失，讨厌的流感又如约而至，大家又开始进入到预防流感的警戒状态。一旦中招，不仅影响正常的生活、工作和学习，还会带来一系列的健康威胁，重则可能危及生命。另外，我们在生活中还会经常遭遇其它各种病毒的威胁，比如轮状病毒、诺如病毒、肝炎病毒、单纯疱疹病毒等等。同时，一些新的病毒也开始蠢蠢欲动，我们经常可看到世界某地又出现新的病毒的报道，让人心惊胆寒。因此，预防病毒感染，无时无刻都不能忽视。

病毒性疾病仍然是人类面临的巨大挑战，尽管疫苗接种是预防病毒感染的最重要选择，但不断进化的病毒和现有疫苗之间的差异使得疫苗接种的效果不尽如人意。此外，没有针对新出现病毒的可用疫苗。感染了病毒，很多人会使用抗生素，然而抗生素只对细菌有效，而对病毒无效。错误地选择使用抗生素来治疗病毒感染，不但不利于病情的恢复，还可能使身体出现抗生素耐药性的超级细菌，甚至破坏正常的菌群平衡，为未来的健康留下隐患。最近，甚至有研究发现，抗生素的不恰当使用会杀死肠道中具有保护作用的有益细菌，反而使我们更容易受到病毒的感染。

人类和动物体内定植着数以万亿计的微生物，它们远远超过宿主自身细胞的数量，这些微生物绝大多数生活在胃肠道中，其中有益微生物是维持肠道微生物平衡所必需的。联合国粮农组织和世界卫生组织将益生菌定义为“摄入足够数量，能够对宿主健康有益的活性微生物。”益生菌以其维持肠道菌群平衡、激活免疫系统和调节免疫反应等有益作用而闻名。近年来，各种益生菌被广泛用于促进动物和人类的健康。

病毒通常通过皮肤和黏膜表面进入宿主，那里有大量微生物定植，这里的益生菌对宿主抑制外来病原体感染至关重要。越来越多的研究表明，益生菌具有抗病毒作用，益生菌及其代谢物可通过调节化学、微生物、物理和免疫四大屏障抵御病毒感染，降低病毒感染的风险、持续时间或严重程度。

益生菌有助于化学屏障而发挥抗病毒作用

化学屏障是病原微生物侵入肠道后遇到的第一道屏障。病原体在进入上皮细胞之前必须冲破化学屏障。益生菌利用宿主体内的碳水化合物产生各种代谢物，包括抗菌肽、过氧化氢、乳酸、短链脂肪酸和细胞外囊泡。研究表明，益生菌释放的代谢物具有抑制病毒感染的作用。这些代谢物形成了不利于病毒繁殖的微环境。

抗菌肽是一种短而带正电荷的亲水亲脂的多肽，对细菌、病毒、真菌和原生动物具有广泛的抗菌活性。细菌素就是细菌分泌的一种抗菌肽。肠球菌产生的抗菌肽Enterocin B可抑制流感病毒H1N1和H3N2对犬肾细胞的细胞病变作用。细菌素结构多样，但具有相似的抗病毒机制。据推测，细菌素可能导致病毒颗粒聚集，通过与宿主细胞受体结合或抑制病毒复制周期中的关键步骤来阻断病毒。

阴道黏膜中起保护作用的益生菌以乳酸杆菌为主，健康女性阴道中产过氧化氢的益生菌参与维持阴道健康。大量研究表明，乳酸杆菌释放的代谢物过氧化氢对人类免疫缺陷病毒（HIV）具有抗病毒作用。据报道，与HIV阴性妇女相比，HIV阳性妇女中产过氧化氢的乳酸杆菌的丰度较低。另一项研究表明，过氧化氢可以抑制HIV在人T淋巴细胞中的复制。但是值得注意的是，不同乳酸杆菌菌株产过氧化氢的能力存在显著差异，通过改变培养条件，同一菌株甚至也可能不产生过氧化氢。

除了过氧化氢，乳酸也是乳酸杆菌在阴道黏膜中产生的抗病毒因子之一，甚至可能是主要的抗病毒因子。乳酸是碳水化合物的最终代谢产物之一，也是乳酸杆菌发挥抗HIV活性的一种重要代谢物。乳酸菌抗HIV的机制可能是多因素的。首先，乳酸可能与病毒结合，影响病毒的功能，从而限制病毒入侵宿主细胞；其次，乳酸可以破坏病毒的包膜，溶解病毒粒子。除HIV外，乳酸对单纯疱疹病毒（HSV）也具有明显的抑制作用。乳酸可以成功地干扰病毒在细胞中的复制，抗病毒活性和对病毒复制的抑制都与酸性pH值有关。

结肠中的微生物会以膳食碳水化合物为底物产生短链脂肪酸，主要是乙酸、丙酸和丁酸。乳酸杆菌和双歧杆菌都能产生短链脂肪酸。据报道，益生菌可以调节丁酸代谢，从而增强宿主对流感病毒感染的抵抗力。相关性分析显示，丁酸与病毒载量呈负相关。益生菌产生的短链脂肪酸也是肠道上皮细胞增殖的潜在调节因子。此外，短链脂肪酸不仅可以作用于肠道，还可以作为一种化学信号通过血液循环转运到远端部位进行交流。例如，补充益生菌后，呼吸道合胞体病毒感染的小鼠中产短链脂肪酸的细菌丰度和血清短链脂肪酸水平都增加了。

乳酸杆菌也可以与其它细菌和哺乳动物细胞一起产生细胞外囊泡，这对细菌和细胞之间的交流至关重要。例如，卷曲乳杆菌和格氏乳杆菌可以通过产生细胞外囊泡来保护人类子宫颈、阴道和扁桃体组织免受HIV-1感染。细胞外囊泡通过减少HIV-1进入/附着于靶细胞来抑制HIV-1感染。

此外，益生菌可以通过促进杯状细胞分泌黏蛋白在肠上皮上形成黏蛋白层，来改善屏障功能，保护黏膜免受病毒附着。例如，复合益生菌制剂VSL#3可诱导结肠上皮细胞表达黏蛋白，促使杯状细胞分泌黏蛋白，以抵抗病原体附着。益生菌也可以分泌细胞外蛋白，削弱病原体的黏附，保护肠道细胞。我们知道，病毒是细胞内病原体，需要依靠宿主细胞的细胞器进行复制。这些代谢物通过阻止病毒附着于宿主细胞或直接杀死病毒而发挥抗病毒作用。

总之，益生菌通过产生抗病毒代谢物或刺激杯状细胞产生黏蛋白来增强宿主的化学屏障以维持健康。

益生菌构成微生物屏障发挥抗病毒作用

除了产生一些抗病毒代谢物以外，益生菌还可以通过与病毒相互作用或竞争细胞受体，抑制病毒进入宿主细胞。由益生菌构成的微生物屏障对抑制病毒感染非常重要。

多项研究表明，益生菌可以在体外抑制疱疹性口炎病毒的感染，其抑制病毒复制的可能机制是与病毒竞争细胞结合并干扰病毒附着或进入。另一种可能的机制是益生菌可以特异性或非特异性地捕获疱疹性口炎病毒。枯草芽孢杆菌是具有良好抗病毒和免疫调节功能的益生菌之一，它可以通过竞争结合受体来抑制猪传染性胃肠炎病毒进入猪肠上皮细胞系IPEC-J2。另一项研究表明，粪肠球菌可通过与猪流感病毒直接相互作用，有效抑制猪流感病毒感染。此外，益生菌还可以限制病原体获取营养资源。

此外，无菌小鼠的黏膜免疫系统不成熟，因为缺乏微生物在其黏膜表面的定植。微生物的定植也可以促进宿主黏膜免疫系统的成熟，这也是益生菌大显身手的地方。

益生菌增强物理屏障发挥抗病毒作用

物理屏障由表皮层和黏膜层组成。益生菌通过增强肠上皮细胞之间的紧密连接形成抵御病毒入侵的物理屏障。

紧密连接是细胞间连接的重要形式，也是黏膜屏障最重要的结构。紧密连接蛋白是上皮细胞和内皮细胞之间形成的具有防御功能的膜蛋白复合物，肠上皮细胞就是通过紧密连接蛋白相互连接的。据报道，不同种类的益生菌可通过调节紧密连接蛋白的产生来保护宿主免受病毒感染。比如植物乳杆菌可以通过维持紧密连接蛋白的活性来保护肠上皮细胞免受病毒感染。

表皮细胞间的紧密连接蛋白也是维持黏膜屏障完整性所必需的。完整的黏膜屏障可以防止病原体或病原体的抗原成分进入肠道固有层。紧密连接蛋白缺乏引起的上皮屏障破坏将导致微生物易位到黏膜表面，破坏微生物的稳态。某些益生菌可以促进小肠上皮细胞的增殖，小肠上皮细胞的增殖会促进新细胞的产生和坏死细胞的脱落。上皮细胞形成的物理屏障不断自我更新，增强黏膜物理屏障抵抗病原体的能力。此外，益生菌也参与调节上皮间电阻和上皮通透性。总之，益生菌可以通过维持肠道通透性和黏膜屏障完整性来抑制病毒感染。

益生菌调节免疫屏障发挥抗病毒作用

益生菌最有益的作用之一是调节免疫反应。免疫屏障是宿主抑制病毒感染的最后一道防线，由黏膜和全身免疫反应组成。

• 黏膜免疫反应

一般来说，胃肠道中的淋巴组织和免疫细胞比身体其它部位的总和还要多。黏膜免疫系统又称为黏膜相关淋巴组织，主要由免疫组织、免疫细胞和免疫分子组成。黏膜与外界环境直接相连，参与复杂的免疫反应。多种免疫细胞参与先天免疫反应，自然杀伤细胞是先天免疫系统的关键成员，在识别和杀伤靶细胞、调节免疫应答中起着关键作用。自然杀伤细胞的激活和增殖可以有效地限制病毒的复制。例如，益生菌植物乳杆菌可通过增加派尔集合淋巴结中IL-12和IFN-γ mRNA的表达来增强免疫调节活性，从而降低小鼠大脑中HSV-1病毒产量。IL-12和IFN-γ能够有效激活自然杀伤细胞和巨噬细胞，巨噬细胞与自然杀伤细胞相互配合，共同协作，清除病毒。

模式识别受体在微生物和宿主之间存在广泛的相互作用。模式识别受体是宿主细胞识别病原体的特殊分子。目前，模式识别受体主要包括Toll样受体（TLRs）、核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLRs）等。TLR的成员可以识别各种各样的病原体，比如细菌、病毒和真菌。

某些益生菌可通过激活TLR信号通路发挥抗病毒作用。例如，鼠李糖乳杆菌可通过TLR3信号通路对轮状病毒感染引起的腹泻具有治疗效果；唾液乳杆菌FFIG35和FFIG58也通过激活TLR3信号通路发挥抗病毒作用。TLR3的激活可增加I型干扰素的表达。除了激活TLR3外，益生菌还可以激活其它模式识别受体。例如，嗜酸乳杆菌可以通过诱导小鼠树突状细胞中病毒免疫防御基因的表达来增强抗病毒作用。病毒诱导的免疫防御基因的表达依赖于TLR2通路的激活。此外，植物乳杆菌可通过NOD2和TLR2途径抑制小鼠肺炎病毒感染。NOD2和TLR2都参与调节抑制病毒感染的重要先天免疫反应。

一些研究表明，益生菌还具有免疫调节活性。某些益生菌对下调IL-6、IL-8和IL-1β等促炎细胞因子的表达具有重要影响，其主要作用包括上调TLR3、丝裂原活化蛋白激酶和NF-κB的表达。此外，植物乳杆菌可以通过激活TLRs和NF-κB通路，调节肠上皮细胞中病毒感染诱导的先天抗病毒免疫反应。NF-κB信号通路与促炎细胞因子的产生有关，在病毒感染期间，激活NF-κB信号通路可以增加促炎细胞因子的产生，调节免疫细胞的功能，以对抗病毒。

干扰素是抗病毒免疫和调节免疫系统稳态的重要介质。据报道，鼠李糖乳杆菌可通过在肠道抗原呈递细胞中诱导I型干扰素来抑制病毒感染。副干酪乳杆菌能显著诱导I型干扰素的表达，从而限制病毒的复制和组装。此外，植物乳杆菌可通过在早期诱导大量干扰素-β，在后期激活JAK-STAT1信号通路，增加一些抗病毒蛋白的转录和表达，从而发挥抗猪传染性胃肠炎病毒的作用。

病毒的有效清除依赖于先天和适应性免疫反应的协同作用。越来越多的证据表明，益生菌也可以通过刺激适应性免疫反应来保护宿主免受病毒感染。罗伊氏乳杆菌可显著降低粪便、回肠和肠系膜淋巴结中猪圆环病毒PCV2的病毒载量，增加回肠中免疫球蛋白A的水平。免疫球蛋白A是黏膜免疫系统的主要成分，广泛分布于宿主黏膜组织的黏膜分泌物中，可抑制病毒附着于上皮细胞，减缓病毒复制，在免疫屏障中发挥重要作用。

越来越多的证据表明，不仅活菌具有免疫调节作用，热灭活的益生菌也具有免疫调节作用。 例如，热灭活的干酪乳杆菌可通过诱导病毒特异性抗体，对流感病毒感染具有广泛的保护作用。分泌型IgA可以特异性地与病毒结合，而抗体捕获的病毒可以被吞噬细胞破坏。

• 全身免疫反应

定植在黏膜表面的益生菌也对远端病毒感染具有保护活性。经证实，罗伊氏乳杆菌可通过调节局部黏膜免疫发挥抗病毒作用。最近的一项研究表明，罗伊氏乳杆菌还可以通过调节全身免疫反应来保护小鼠免受病毒感染。此外，口服鼠李糖乳杆菌可诱导脾脏或血液中某些细胞因子的表达，激活Th1型免疫反应。益生菌或其代谢物可以激活免疫细胞移动到远端位置以介导抗病毒反应，或通过刺激免疫细胞释放细胞因子，这些细胞因子通过血液和淋巴循环到远端发挥作用。

双歧杆菌是肠道微生物的主要成员之一，具有免疫调节活性。长双歧杆菌可以通过增强肺和脾脏自然杀伤细胞活性，增加IFN-γ、IL-2、IL-12和IL-18等细胞因子的表达，改善鼻内接种流感病毒的小鼠的临床症状并降低死亡率。粪肠杆菌可诱导树突状细胞的激活和高水平炎性细胞因子IL-12、IL-6、TNF-α和IL-10的分泌。这些细胞因子是抗病毒先天免疫反应所必需的。IL-10是一种公认的炎症和免疫抑制因子，可以调节免疫反应。由于病毒感染，IL-10表达的增加可以减轻炎症对宿主造成的损伤。树突状细胞是免疫系统中的哨兵细胞，扮演抗原呈递细胞的角色。它们也是先天免疫和适应性免疫之间的桥梁，可以直接激活T细胞和B细胞或迁移到肠系膜淋巴结。此外，口服植物乳杆菌可通过在肺中产生高水平的IL-12和IFN-γ来发挥抵御流感病毒的作用。IL-12是先天免疫和适应性免疫的重要调控分子。

干扰素是先天免疫的介质，在抵抗病毒感染中发挥关键作用。据报道，乳酸菌产生的双链RNA可触发树突状细胞产生干扰素-β。乳酸乳球菌可通过增加干扰素-α和干扰素刺激因子的表达来调节人体对流感病毒的免疫应答。此外，口服热灭活的植物乳杆菌对小鼠H1N1流感病毒感染具有保护作用，这种有益作用是通过诱导宿主细胞产生I型干扰素所介导的。益生菌还可以通过刺激肺泡巨噬细胞产生干扰素来保护宿主免受呼吸道合胞体病毒的感染。

干扰素信号通路的激活会增加干扰素刺激因子的表达，这是干扰素的主要抗病毒效应物。越来越多的研究表明，干扰素刺激因子可针对病毒复制的不同阶段来抑制病毒感染。有报道称，贝莱斯芽孢杆菌可通过上调黏病毒耐药蛋白Mx1和信号传导和转录激活蛋白STAT1基因，显著降低鸽子粪便和脾脏中的鸽圆环病毒的病毒载量。黏病毒耐药蛋白Mx1是干扰素刺激因子中的一种，可以在病毒侵入细胞后阻断其核酸的早期转录。口服鼠李糖乳杆菌可诱导产生I型干扰素和干扰素刺激因子，来提高对呼吸道合胞体病毒感染的抵抗力。格氏乳杆菌也具有通过上调干扰素和干扰素刺激因子的表达来预防呼吸道合胞体病毒感染的潜力。格式乳杆菌还可以通过增加干扰素刺激因子Mx1和Oas1a的基因表达来保护小鼠免受流感病毒的感染，这两个基因对于降低肺部病毒滴度至关重要。上调干扰素刺激因子可有效抑制流感病毒感染。

此外，热灭活的粪肠球菌也具有抑制流感病毒和肠道病毒感染的作用。粪肠球菌的保护活性与MCP-1/CCR2通路的激活有关，这一通路是改善抗病毒免疫反应的关键介质。单核细胞趋化因子MCP-1的表达水平与病毒载量呈负相关。

众所周知，病毒的有效清除依赖于适应性免疫。两歧双歧杆菌可以刺激小鼠产生抗体，IL-4、IL-12和IFN-γ，并保护其免受H1N1流感病毒的攻击。IL-4可诱导Th2免疫应答，IFN-γ可调节Th1免疫应答。Th1和Th2之间的平衡对维持宿主免疫系统的稳态很重要。口服植物乳杆菌可诱导肺部分泌型IgA和中和抗体的水平，抑制肺部病毒增殖。此外，口服鼠李糖乳杆菌可提高流感病毒侵袭后小鼠的存活率，显著增加分泌型IgA和Th1细胞因子IL-2和IFN-γ的水平。

总结

当今世界正面临着多种新型传染病，其中，病毒性疾病尤为严重。疫苗接种是抑制病毒感染的重要手段。但是，病毒具有极强的变异性，这往往导致疫苗失效或者对抗病毒药物产生耐药性，而且一些抗病毒药物也存在一些不良反应。同时，针对新出现的病毒的疫苗开发需要时间，开发新的抗病毒策略迫在眉睫。抵御病毒感染还是重在预防。

无论是预防还是治疗，都需要有强大的抵抗力。近年来，益生菌在人类和动物健康中的作用一直是一个有趣的话题，益生菌已被证明具有抗病毒作用，可以增强化学、微生物、物理和免疫四大抵御病原体的屏障，提高对抗病毒感染的抵抗力。免疫系统的稳态有助于宿主抵抗病毒感染，益生菌不仅可以激活机体对病毒感染的局部免疫反应，还可以激活机体对病毒感染的全身免疫反应，代表了未来病毒性疾病的一种替代预防和治疗措施。

越来越多的证据表明，益生菌的抗病毒作用与给药方式也有关系。通常益生菌的递送途径是口服。但最近的研究表明，鼻内或舌下给予益生菌也可以减少病毒载量，提高动物的存活率。益生菌的用量也会影响抗病毒效果，同一种益生菌菌株在不同剂量下可诱导不同的免疫反应。因此，在使用益生菌抗病毒治疗时，应更加注意益生菌的种类、剂量和给药途径。

又到流感季，婴幼儿人群、老年人群以及长期的工作压力和生活应激导致免疫功能低下的人群是流感的高发人群，感冒和流感容易趁虚而入。每到流感季，各大医院都是人满为患，孩子感冒了，去到医院，看病一分钟，排队几小时，足以让很多家长崩溃，而且很容易交叉感染。孩子的用药问题也是家长十分头疼的问题，尤其是最近很多儿童常用的退烧药、感冒药被发现有十分严重的副作用，但是不用药又担心病情恶化，留下后遗症。流感季节补充点益生菌，提高机体免疫力，对于预防流感是有一定好处的；感冒了也不妨试试益生菌，或许比一些抗生素和抗病毒药物更加安全有效。