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肠道细菌激活 T 淋巴细胞引起脂肪肝

时间:2017-04-27 09:37来源:科学网 作者:bio149发布 浏览次数:
    肥胖可诱发心血管疾病、癌症和 2 型糖尿病等一系列疾病,也已经成为流行性健康风险因素。肥胖患者脂肪积累在肝脏,逐渐形成非酒精性脂肪肝病,发生胰岛素抵抗。Ghazarian 等最近在《科学免疫学》发表最新研究,证明非酒精性脂肪肝患者的胰岛素抵抗和肥胖小鼠模型肝脏内 CD8 + T 细胞激活是非常重要的病理生理过程。另外发现,肠道微生物在激活肝脏内 CD8 + T 细胞过程中也扮演重要角色,这一研究为代谢性疾病的预防和治疗提供了新的视角。


图片来源:科学网
    肥胖已经成为全球性流行病,2014 年大约 13% 成年人肥胖,超重者高达 40%。肥胖患者表现出低度代谢性炎症,也有人说是副炎症(parainflammation),总之是不同于急性感染性炎症的慢性炎症,副炎症是导致代谢性疾病和癌症的重要病理过程。肝脏慢性炎症的典型病理过程是形成非酒精性脂肪肝或肝病,严重的脂肪肝可以转变为肝硬化甚至肝癌。

    适应性免疫又称特异性免疫,发生在固有性免疫之后,是淋巴细胞在抗原的刺激下对抗原作出的特异性反应,能够产生免疫记忆效应,在彻底消灭病原体以及防止再感染方面起着关键作用。过去人们对适应性免疫在脂肪肝病理生理过程中的作用了解不多。最新在《科学免疫学》杂志上,多伦多大学 Ghazarian 等的研究发现,一型干扰素介导的炎症反应可激活肝脏内 CD8 阳性 T 淋巴细胞,这会导致脂肪肝患者和小鼠全身葡萄糖代谢紊乱。

    研究使用高脂饮食小鼠、瘦素缺乏(ob/ob)小鼠和人类脂肪肝患者样本,发现人类和动物脂肪肝组织内存在 CD8 阳性 T 淋巴细胞特异性激活。和正常饮食动物不同,高脂饮食小鼠肝脏 CD8 阳性 T 淋巴细胞特异性激活,并可以产生干扰素和肿瘤坏死因子,导致胰岛素抵抗。瘦素缺乏(ob/ob)小鼠和人类患者也存在类似的病理改变。选择性阻断高脂饮食小鼠 CD8 阳性 T 淋巴细胞干扰素 I 信号能避免细胞激活,并可以提供胰岛素敏感性。使用光谱抗生素杀死肠道细菌,也可以降低干扰素水平和肝脏内 CD8 阳性 T 淋巴细胞数量。根据上述研究结果,Ghazarian 等提出来自肠道菌的代谢产物或分解产物启动了肝脏干扰素信号系统,激活了肝脏内 CD8 阳性 T 淋巴细胞,最终导致肝脏为中心的代谢紊乱。

    本研究和过去研究发现,脂肪肝肝脏组织内存在 CD4 和 CD8 阳性 T 淋巴细胞激活,但是仍然没有完全回答全部问题,例如这些细胞到底如何被激活。理论上应该存在能激活这些淋巴细胞的特异性抗原,本研究中作者分析了肝脏内 CD8 阳性 T 淋巴细胞 T 细胞受体,但是并没有发现脂肪肝组织内有明显不同。作者认为这种 T 细胞激活是非 T 细胞受体依赖的过程,可能是炎症因子旁路激活通路。虽然这种旁路假说没有先例,这些数据提示存在这种可能。固有淋巴细胞如先天淋巴细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和自然杀伤 T 细胞 (NKT) 都可以快速响应细胞因子。如果 NK 细胞和先天淋巴细胞也存在于肝脏组织内,难以理解的是为什么 CD8 阳性 T 淋巴细胞会执行这种本来属于固有免疫细胞的功能。另外也不是所有肝脏内 CD8 阳性 T 淋巴细胞都是传统的 CD8 阳性 T 淋巴细胞,例如人类肝脏内就存在许多(20-50%)粘膜相关不变 T 细胞也是 CD8 阳性,这种细胞属于固有免疫淋巴细胞,能识别细菌代谢产物。虽然作者声称 CD8 阳性 T 淋巴细胞是不依赖抗原,这种说法虽然新颖但要小心。

    最新研究支持肥胖相关肠道菌群、慢性炎症和胰岛素抵抗之间的相互关系,口服光谱抗生素清除细菌后虽然能阻断肝脏炎症反应和胰岛素抵抗,但是并不能降低动物体重,这提示肥胖和炎症存在独立的病理过程。肠道菌群对免疫功能调节影响脂肪肝等代谢性疾病的现象被反复验证。许多研究对肠道菌进行宏基因分析,Rabot 等的研究发现高脂饮食动物肠道内拟杆菌门能保护动物发生胰岛素抵抗,厚壁菌门则具有相反的作用。是否这些细菌也能调节干扰素的水平和 CD8 阳性细胞的激活,这非常值得深入研究。对引起这些作用的细菌成分也需要进一步确认。当然也不能排除细菌在维生素合成、多糖发酵、短链脂肪酸和胆汁酸代谢等方面的作用。曾经有报道发现,高脂饮食动物由于梭状芽胞杆菌增加造成脱氧胆酸、二次胆汁酸等细菌代谢产物增加。




 
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