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肠道微生物与免疫治疗的神之汇合 有望大幅提升免疫治疗效果

时间:2019-07-02 11:27来源:奇点网 作者:陆舜、应雨妍 浏览次数:
    虽然人类对癌症的记录最早可以追溯到公元前1600年,但直到17世纪,还有科学家认为,癌症是一种“毒”,而且具有传染性[1],与我们目前对癌症的“科学认知”相差了十万八千里。随着人均寿命的延长和生活方式的变化,近年来,癌症的发病人数不断增加,成为了第二大死亡原因,也催生出了一些新型癌症疗法,例如免疫治疗。

    我们是从什么时候开始寻求激活消极怠工的免疫系统来抵抗癌症的呢?大概是19世纪末期吧,美国的一位外科医生William Bradley Coley收治的一位患有肉瘤的患者,在手术后发生了丹毒感染(A组β溶血性链球菌感染),但奇怪的是,他的肿瘤竟然消失了[2]。当时,也有一些其他医生在自己的患者中观察到了这种现象。

    Coley医生觉得,这和他们的感染有关系,为了复制这个现象,他可以说是“胆大包天”,竟然尝试着给一位颈部和扁桃体有肿瘤的患者注射了化脓性链球菌,患者不负所望的发生了感染,但同时,肿瘤也在2周内消失了[2]。

    虽然效果不错,但由于缺乏确切的科学证据,还有接种病原体微生物的巨大风险,Coley的治疗方法并没有被广泛接受和研究。

    直到20世纪晚期,第一个免疫检查点——CTLA-4被发现,科学家们意识到,打破抑制,激活免疫系统,或许是对抗癌症的新方法。于是,第一个免疫检查点抑制剂(ICI),CTLA-4抑制剂随之诞生了。24年后的2011年,它获批上市,开辟了肿瘤免疫学的“新纪元”。

    CTLA-4被发现没几年,另一个免疫检查点——PD-1也被发现了,作为后起之秀,PD-1抑制剂已经是目前应用最广的ICI了,在很多癌种中,能够比传统的化疗等疗法显著延长患者的生存期。

    但尽管如此,能够在ICI中获益的患者仍然是少数。为什么对ICI不响应?要是解决了这个问题,那就又能有一大批患者重获新生了。通过多年的研究,研究人员们已经发现了不少原因,例如PD-1的配体PD-L1的表达水平、肿瘤突变负荷(TMB)和肠道微生物等等。

    其中,笔者最关注的莫过于肠道微生物了,为什么呢?因为在众多原因中,肠道微生物大约是为数不多,可以被人为干预,来改善患者对ICI的响应的。

    2015年,有两篇重磅研究同时刊登在了《科学》杂志上[3,4]。一篇来自于来自芝加哥大学的Thomas Gajewski团队[3]。

    他们在一次实验中偶然发现,实验室里两批来自不同小鼠培育机构(JAX和TAC),基因组相似的同品系小鼠在诱导产生黑色素瘤时,TAC小鼠肿瘤的侵袭性明显更强,T细胞的水平更低。在逐一排除了可能原因后,他们确定,就是肠道微生物搞的鬼!

    研究人员将JAX小鼠的粪便移植给TAC小鼠,果然抑制了肿瘤的生长,而加上PD-L1抑制剂之后,效果就更好了。进一步的研究发现,JAX小鼠的“抑癌优势”是由双歧杆菌属细菌赋予的,用双歧杆菌来代替粪便,起到了同样的效果。

    而另一篇研究中,法国Gustave Roussy癌症中心的Laurence Zivogel团队也有类似的发现[4]。

    这两篇研究首次确定了肠道微生物能够影响ICI的疗效,研究发表之后也引起了很多研究人员的兴趣。

    仔细想一下,肠道微生物与免疫其实关系很是密切,它能够刺激肠黏膜的杯状细胞分泌黏蛋白,保护黏液层的完整性,帮助维持肠道屏障功能;也作为重要抗原,刺激肠道黏膜相关淋巴组织(GALT)的发育成熟。当肠道微生物的稳态被打破,就可能会导致肠道屏障破坏,局部,甚至全身免疫反应受损。

    所以说,同是调节免疫系统,一些肠道微生物和ICI产生协同作用,也是很合理的。

    在小鼠实验的基础上,研究人员开始争分夺秒地对使用ICI的癌症患者进行研究。从2017年下半年开始,患者们的数据陆续出炉。

    Gajewski团队这一次将研究结果在患者中成功“复制”。他们分析了40多名转移性黑色素瘤患者,确定对PD-1抑制剂的响应与肠道微生物之间存在显著关联,响应的患者有更高水平的长双歧杆菌、产气柯林斯菌和屎肠球菌,把这些患者的粪便移植给无菌小鼠后,小鼠的肿瘤免疫应答增强,也让抗PD-L1治疗的效果更上一层楼[5]。

    Zivogel团队也没有落下,他们同时选择了两种常见癌症:非小细胞肺癌和肾癌,两组患者虽然来自不同的队列,但使用的都是PD-1抑制剂nivolumab[6]。研究人员一开始发现,在使用nivolumab前后2个月内接受过抗生素治疗的患者,无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)几乎相差一倍!

    果然,抗生素杀死了大量肠道微生物后,免疫治疗效果就受到了影响,于是他们又对患者的粪便样本进行测序,发现,对nivolumab响应良好的患者,有Akkermansia muciniphila(Akk菌)的富集。

    反之,将Akk菌移植给接受抗生素治疗的小鼠,原本对nivolumab不响应的小鼠就恢复了响应。这样一来,证据链就变得完整了,肠道微生物果然很大程度上影响了PD-1抑制剂的治疗效果。

    同期另一篇针对黑色素瘤患者的研究也证实了ICI治疗有效和无效患者肠道微生物间的显著差异,不过他们发现的主要差异在瘤胃球菌属细菌中[7]。

    除了几位领域先锋外,同时期内还有不少相似的研究,也各有特色。例如一项同时涵盖了几种ICI以及联合治疗的研究,研究人员对使用CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂,以及CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂治疗的转移性黑色素瘤患者的肠道微生物进行了分析[8]。

    研究共纳入了39名患者,其中有24人对ICI治疗有响应,表现出肿瘤缩小,或是疾病稳定,而剩下15人则无响应,疾病持续进展,患者对治疗的响应率和疾病控制率都与之前的研究一致。

    在所有患者中,肠道微生物的多样性并没有太大差别,但是对ICI有响应的患者,在开始治疗前,肠道中Bacteroides caccae和Streptococcus parasanguinis的水平明显更高。

    另外有意思的是,同样是黑色素瘤,不同的ICI治疗方案,有响应的患者间的优势肠道微生物也不同。

    这也从侧面提示我们,如果想用肠道微生物作为预测ICI响应的生物标志物,或是改善ICI响应的话,可能每一种ICI都要进行逐一的研究才行。

    除了这个研究外,还有一项研究记录了接受nivolumab治疗的患者在不同的治疗周期时肠道微生物的动态变化[9]。

    与第三周期相比,响应的患者在第一周期治疗后,痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌等的水平要高得多,相对的,产气荚膜梭菌的水平则少得多。

    研究人员发现,总体来看,与没有响应的患者相比,有响应的患者长双歧杆菌和Akk菌等的水平有小幅度的增加。看来,在肠道微生物影响ICI治疗效果的同时,ICI也在影响着患者的肠道微生物啊。

    另外,我所在的上海交通大学附属胸科医院的团队不久前刚刚在Journal of Thoracic Oncology杂志上发表了一篇研究[10],首次表征了中国人群肠道菌群与免疫治疗响应之间的关联。

    之前提到的研究都是在西方国家患者中进行的,而不同种族的人群,肠道菌群组成也差距较大,除此之外,生活的地理环境、生活方式和饮食等都会一定程度上影响菌群的组成。所以,中国患者对ICI治疗的响应与肠道微生物有怎样的关系呢?

    为了回答这个问题,我们选择了中国的37名晚期非小细胞肺癌患者,患者们使用的是首个在中国上市的免疫检查点抑制剂nivolumab,在开始治疗和每次治疗前收集粪便样本进行分析。

    总体来看,患者的肠道菌群组成从门这个较大的分类角度上来看基本是一致的,但是缩小到属和种的水平上时,就有了一些明显的差异,对nivolumab响应的患者有高水平的长双歧杆菌、粪便普雷沃氏菌和Alistipes putredinis等,而在不响应的患者中,则是一种没有鉴定到种的瘤胃球菌属细菌。

    有意思的是,在响应患者群体中富集的肠道细菌大多属于促进炎症的革兰氏阴性菌,而一些革兰氏阴性菌已经在研究中被证明与更好的免疫治疗临床响应有关[6-7,11],这也与出现免疫相关不良事件患者通常对免疫检查点抑制剂治疗更敏感这一观点相一致[12]。

    除了组成外,患者们的肠道微生物多样性也有不小的差异,响应患者的多样性显著高于不响应的患者。

    而根据多样性指数将患者们分为高低两组,两组患者的生存期数据相差非常多,多样性高的患者接受nivolumab治疗后中位PFS可以达到209天,而多样性低的患者仅有52天,相差了几倍!而且,多因素风险模型的分析结果表明,多样性指数可以作为患者PFS的独立预测因子。

    肠道微生物之所以能够更好地帮助ICI控制疾病的进展,可能有一部分要归功于微生物对免疫系统的调节,因为,我们在对患者的外周血细胞进行分析后发现,微生物的多样性同时也与患者体内几种外周CD8+T细胞和NK细胞的水平呈正相关关系。

    在多种外周CD8+T细胞中,以记忆CD8+ T细胞最为显眼,这是一类生命很长的免疫细胞,能够肩负起迅速的抗原特异性响应,在免疫记忆响应中发挥关键作用,是身体长期监控、击杀肿瘤的好帮手。

    与之相对应的,微生物多样性高还与主要由外周CD8+ T细胞和NK细胞产生的,能够介导细胞凋亡的颗粒酶B的水平高有关。除此之外,在微生物多样性高的患者中,表达Ki67蛋白的记忆CD8+ T细胞的水平也明显增加,Ki67与细胞增殖密切相关,可能是细胞增殖所必需的核蛋白。

    因此,Ki67+CD8+ T细胞的增加说明,肠道微生物可能调控了T细胞的增殖,从而协助PD-1抑制剂的起效。

    除了肠道微生物之外,在这次的研究中,吸烟也是一个影响nivolumab响应的因素,之前也有研究发现,吸烟会引起更高的突变负荷,可能会增强对ICI的响应[13,14],吸烟的晚期非小细胞肺癌患者与不吸烟的相比,nivolumab治疗后的中位PFS更长[15]。

    吸烟也可以影响记忆T细胞的水平[16],不过在这次的研究中,吸烟和不吸烟患者的记忆T细胞水平在初始时是相似的,所以说,肠道微生物对记忆T细胞的影响可比包括吸烟在内的其他因素影响大多了。

    和前面提到的包含肾癌和非小细胞肺癌的西方患者研究相比,两个研究中响应和不响应患者的肠道微生物组成还是有所不同的,他们是Akk菌,而我们是长双歧杆菌、粪便普雷沃氏菌和Alistipes putredinis这三种菌,也再次论证了以种族等固定因素为前提进行研究的必要性。

    总的来说,这个研究表明,在中国的非小细胞肺癌患者中,肠道微生物多样性与nivolumab的更好的疗效高度相关,也找到了一些具体的菌种。而不管是这个研究还是之前的研究,都指向了一个核心思想:通过调节肠道微生物,或许可以帮助改善ICI的疗效。未来,它或许会带给我们更多惊喜。

陆舜教授简介
上海交通大学附属胸科医院
肿瘤科主任,上海市肺部肿瘤临床医学中心主任,主任医师,教授,博士生导师
国务院特殊津贴获得者
国家科技部重点专项首席专家
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编,LungCancer副主编,The Oncologist杂志编委,兼任多项国内外杂志的编委与特约审稿人。
ASCO多学科诊治小组(MCMC)成员
国际肺癌研究会(IASLC)组织委员会
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员;国家食品药品监督管理局新药评审专家
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员;上海市医学会肿瘤学会主任委员
中国医师协会临床精疗医学专业委员会委员;中国抗癌协会姑息治疗委员会委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长; 肿瘤内科规培组长
上海市医学会理事;上海市抗癌协会理事
吴阶平医学基金会肿瘤学部常委,吴阶平基金会EGFR靶向治疗基础研究基金专家评审委员会委员
上海市领军人才;上海市优秀学术带头人
第一负责人承担国家和上海市科研基金项目13项;2017年作为主要研究者之一参与或承担59项国际国内多中心随机对照临床研究。2013年作为第1负责人获得上海市医学科技奖三等奖。作为第一/通讯作者发表论文及论著200余篇,其中SCI收录57篇包括JCO、PNAS、Annals of Oncology、Clinical Cancer Research、Chest、JTO、Plos One等知名杂志,总IF 290.8。
参考资料:
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