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世界自闭症日:寻找和解决自闭症的根本原因

时间:2021-04-02 08:39来源:菌情观察室 作者:菌情观察室 浏览次数:
  几十年前,自闭症还是相当罕见的,但自上个世纪80年代以来,它们的发病率急剧增长。比如,根据《中国自闭症教育康复行业发展状况报告III》的数据,自闭症发病率逐年上升,报告中援引了美国最新统计数据,美国自闭症儿童发病率已由2009年的1/88,上升至现在的1/45,而我国自闭症发病率达到0.7%,实际上可能更高。

  这显然是一个大问题,也正成为一个越来越大的问题。那么,是什么导致了这种增长呢?可以肯定地说,这不仅仅是因为基因或者运气不好,环境因素(比如饮食等)在其中也发挥了重要作用。


  今天是第14个世界自闭症日,今年的宣传主题口号是“共同努力,关注与消除孤独症人士教育与就业障碍”,呼吁全社会共同努力,关注障碍,消除障碍,保障孤独症人士生存与发展权,探索切实可行的解决方案。那么今天,我们就来讨论一下关于自闭症的潜在病因的新研究,以及如果你或你爱的人不幸被诊断出患有自闭症,我们应该从哪些方面来寻找和解决其根本原因。

  环境因素很关键

  近些年来,自闭症发病率的急剧增长,这不可能仅仅与遗传因素有关,因为我们的基因变化并没有那么快。我们知道,经典的遗传学研究表明,遗传表型是基因与环境共同作用的结果,所以我们认为一定有一些环境因素确实在导致自闭症的迅速增加中发挥着作用。然而,有趣的是,传统医学似乎认为,自闭症就是遗传决定的,除此之外不会有任何真正的原因,它们甚至不遗余力地说环境因素(至少是饮食)从未被证明是一个原因。

  在我们看来,这是很荒谬的。仅仅考虑过去十多年来自闭症的急剧增长,我们就知道基因并不是导致这种情况的原因,这一点是显而易见的。当然,基因在疾病的易感性方面确实起着一定的作用,但是它们在自闭症以及其它所有慢性疾病的发病中可能只扮演着一个相对较小的角色。事实上,有越来越多的证据表明,环境因素在自闭症的发病中的重要性,至少饮食是一个主要的促成因素。传统医学似乎并没有更新这一认识。

  肠道生态系统的破坏与自闭症

  自闭症是一种异质性的神经发育障碍,其病因和病理生理学仍不完全清楚。虽然染色体异常和单基因缺陷可以解释一小部分自闭症病例,但在大多数情况下,自闭症的发生是无法通过单基因异常来解释的。事实上,遗传基因突变只是代表了疾病的易感性,而基因易感性在产前、围产期和/或出生后的关键时间点与环境触发因素相互作用,可能改变关键的生理系统,破坏新陈代谢、大脑发育,并增加患自闭症的风险。

  虽然,遗传易感性可能是自闭症的关键因素,但从概念上讲,它可能只是“给枪上膛”,而产前、围产期和/或出生后的环境暴露才是真正“扣动扳机”,导致自闭症相关表型。许多研究都指出,生命前3年肠道菌群的发育对建立健康的免疫系统至关重要,而肠道菌群失调和炎症是许多看似完全不同的疾病进程背后的关键驱动力。

  人体拥有多种多样的微生物生态系统,主要是细菌,它们栖息在人体肠道、皮肤、呼吸道和生殖道等部位。这些微生物群落与宿主的健康密切相关,是宿主代谢和免疫系统功能的重要贡献因素。人体所携带的细菌细胞数量远远超过人体自身细胞的数量,而其所编码的基因更是超过人类自身基因组的150倍。人体微生物群落也被称为“被遗忘的器官”,许多研究表明疾病状态下宿主的微生物群落受到破坏。

  人类疾病的研究重点主要集中在肠道菌群的破坏上,肠道菌群的破坏可导致一系列影响肠道的疾病过程(比如炎症性肠病和肠易激综合征)以及自身免疫性疾病(比如I型糖尿病、类风湿关节炎和多发性硬化症等)。此外,肠道微生物也可以通过肠脑轴影响大脑功能和行为,并可能导致神经发育障碍和神经退行性疾病的发生。

  越来越多的研究指出,肠道菌群的改变在疾病的发生中扮演着重要的角色,包括像自闭症这样的神经发育障碍。尽管差异很大,但是胃肠道症状在许多自闭症患儿中很常见,这已经被广泛接受。基于此,越来越多的研究发现,关键发育窗口期肠道菌群的破坏可能增加自闭症的风险,这也可以部分解释自闭症和胃肠道症状之间的联系。

  为了研究肠道菌群破坏可能会增强自闭症样行为的可能性,加州理工大学的研究人员进行了一项具有里程碑意义的小鼠模型试验发现,母体免疫激活的后代小鼠表现出自闭症样的行为,同时出现肠道菌群的改变和肠道屏障的破坏(肠漏)。同时,有自闭症样行为的小鼠血液中的酚类衍生物4-乙基苯基硫酸盐(4EPS)的水平显著升高,比其它小鼠高40多倍,这是肠道细菌的一种代谢物,它通过肠漏而进入血液。它在结构上类似于人类中发现的对甲酚,它可以改变细胞膜的通透性、氧化还原活性和离子通道,并且已被证明在自闭症患者的尿液中显著升高。当给野生型小鼠静脉注射4EPS时,可以直接导致小鼠出现自闭症样的行为异常。如果给这些小鼠补充益生菌脆弱拟杆菌可以改善肠道菌群和修复肠漏,降低致病性的4EPS的易位,并显著改善小鼠的自闭症样行为缺陷。

  此外,一些临床证据表明,自闭症患儿的肠道菌群发生改变,表现为物种多样性减少和某些致病性细菌物种的过度生长。一些研究也确实发现,调节肠道菌群似乎可以改善自闭症的症状:

  一项小型临床试验中,退行型自闭症患者接受口服万古霉素治疗,由于万古霉素不被吸收,也不进入身体循环,其作用仅限于肠道和肠道菌群。确实,口服万古霉素在短期内可以改善自闭症患者的症状。但是万古霉素不宜长期使用,因为过度使用可能导致耐万古霉素肠球菌的出现。

  粪菌移植是将健康人的粪便细菌移植到患者的肠道内,重建患者的肠道菌群而达到治疗疾病的目的,现在也已经被用于自闭症儿童的试验。2017年的一项在7-17岁的自闭症儿童中进行的粪菌移植试验发现,粪菌移植使自闭症儿童的肠道菌群发生了积极的变化;这些儿童的胃肠道问题,比如便秘、腹泻和胃痛等,也急剧减少了80%;同样,典型的自闭症行为和症状在治疗后也有所改善。最重要的是,治疗结束后,这种益处似乎可以持续至少两年。

  一些研究也调查了益生菌在自闭症中的作用。2017年埃及的一项前瞻性开放标签临床研究发现,使用由嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌组成的复合益生菌干预三个月后,自闭症儿童的表达/语言沟通能力、社交能力、感知/认知能力得到明显改善,同时患者的便秘、大便性状、胀气和腹痛症状也得到明显改善。2020年,山东大学齐鲁儿童医院的研究团队发现益生菌(婴儿双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、乳双歧杆菌和副干酪乳杆菌)和低聚果糖干预,可以显著改善自闭症患儿的自闭症及胃肠道症状,并可增加自闭症患儿肠道中的有益菌,减少梭菌属等有害菌,恢复短链脂肪酸水平。

  自闭症患者肠道生态系统破坏的三个理论模型

  1、生物群落损耗理论(Biome Depletion Theory)

  生物群落损耗理论,也被称为“老朋友丢失理论”,指出了后工业社会的一些实践变化极大地改变了我们的生物群落。这些变化,包括现代卫生、水处理、现代医学、农业等等,都对人类肠道生态系统的巨大改变做出了贡献。肠道生态系统的破坏,不仅仅包括细菌、真菌和病毒,还包括寄生虫等多细胞生物,是自身免疫和炎症过程的关键驱动因素。现代工业实践和技术进步导致了肠道生物群落的消失,这些生物与人类共同进化了数百万年,并且通过自然选择,有助于稳定和支持我们的免疫系统。它们的消失导致了超免疫相关的过敏和自身免疫性疾病的急剧增加。因此,“生物群落损耗理论”认为由于现代的“清洁”,让我们缺乏接触共生微生物、某些病原体和寄生虫的机会,而导致了慢性疾病的易感性增加。

  自闭症也被认为是一类超免疫介导的疾病,也是后工业社会的结果。从这个意义上说,它可能也是一种与生物群落损耗相关的现代大流行。他们提出了一种自闭症的“三击范式”:

  *第一击:生物群落损耗

  现代工业社会实践和技术进步,消灭了与我们共同进化了数百万年的,帮助调节和稳定我们的免疫系统的细菌、真菌、病毒和寄生虫等,导致了我们的肠道微生物群落的改变。这些微生物与我们的身体其它部分相互合作,促进整个身体的生态系统和免疫功能的稳定,这些微生物的缺失不仅会引发自身免疫状况,还会导致像自闭症和多动症等这样的问题。

  因此,我们生活环境的变化在某种程度上破坏了肠道微生物群落,导致免疫能力的缺乏,进而影响我们的大脑,增加自身免疫疾病、自闭症、多动症和一大堆其它问题的风险。

  *第二击:环境刺激

  有人可能说现代社会的实践变化是我们每个人都在经历的,但是并不是每个人都会患自闭症,的确,生物群落损耗本身并不足以诱发疾病,当加入一些其它因素就不一样了。这就是第二击——环境刺激,这包括一长串可能的影响因素:

  糟糕的饮食
  过量食用精制和精加工的食品,包括糖
  膳食纤维的摄入不足
  维生素D缺乏
  抗生素滥用
  对乙酰氨基酚的暴露
……


  对乙酰氨基酚是乙酰苯胺类解热镇痛药,又名扑热息痛,在儿童中使用得相当多,有一些相当令人担忧的研究就表明,它可能通过类似的机制导致自闭症和多动症。

  这些环境刺激本身也会导致肠道生态系统的进一步破坏。如果这些环境刺激发生在孩子早期大脑发育的关键窗口期,那么它们可能就会产生持久的影响。

  *第三击:遗传/表观遗传易感性

  显然,即使是肠道菌群的缺失加上环境刺激,也并不是所有的孩子都有自闭症和多动症。那么,为什么有些孩子有而有些没有呢?这就是第三击——遗传和表观遗传的作用所在了。它们决定了一个孩子在暴露在这些疾病诱因下时将如何反应,一个孩子可能会患上自闭症谱系障碍,另一个孩子可能会患上多动症,而另一个孩子可能会患上自身免疫性疾病,比如克罗恩病或溃疡性结肠炎或其它疾病。这些诱因可能以多种不同的方式表现出症状,这主要是由遗传和表观遗传因素决定的,遗传/表观遗传易感性决定了身体哪个部位最脆弱,将会在环境诱因的刺激下表现出症状。

  2、丙酸理论(Propionic Acid Theory)

  另一个有趣的理论是丙酸理论:肠道菌群的紊乱可能会导致一种叫做丙酸的短链脂肪酸的产生增加。短链脂肪酸有很多种,比如乙酸、丙酸和丁酸,它们有着不同的作用。丁酸具有抗炎症和免疫调节作用,它在支持免疫系统方面发挥着作用。另一方面,当丙酸产生过量时,它会改变代谢和免疫通路、基因表达、突触可塑性、线粒体功能以及神经递质的合成与释放,这些都与自闭症和其它一些脑部疾病的发生有关。

  丙酸作为一种重要的短链脂肪酸在自闭症患者的粪便中明显增加,并由许多与自闭症相关的细菌发酵某些富含精制碳水化合物的食物直接或间接产生,比如梭状芽孢杆菌和脱硫弧菌。此外,丙酸也是一种普遍存在于许多食品中的分子,也被添加到许多精制食品中作为防腐剂。此外,由于丙酸是一种小的脂溶性分子,它可以很容易地通过细胞膜,它的代谢速度也很快。因此,在整个生命周期中,它可能对代谢系统产生急性而短暂的影响,这可以解释临床报告中关于自闭症患儿在食用某些富含精制碳水化合物的食物后的行为起伏。

  当研究人员把丙酸注入老鼠的脑部时,这些动物所表现出的行为与自闭症非常一致;产前皮下注射或腹腔注射丙酸,可以导致后代小鼠出现持久性的自闭症样行为。体外细胞实验表明,丙酸可以改变与自闭症有关的大量基因的表达和遗传通路。这可能是肠道菌群破坏导致大脑功能改变的另一种机制,包括自闭症和多动症。

  自闭症的丙酸理论提出了一个令人信服的观点,那就是自闭症可能是多种因素在发育的关键时期相互作用的结果,诸如剖腹产、抗生素使用和早期住院等因素可能导致婴儿肠道菌群早期正常发育的破坏,从而增加自闭症的风险。抗生素可以通过多种方式破坏肠道菌群以及肠道和代谢系统,从而促进疾病的发生。反复使用抗生素会增加梭状芽孢杆菌的定植,尤其是艰难梭菌。由于常规儿科感染(比如上呼吸道感染)而长期使用抗生素(比如β-内酰胺类),也会破坏肉碱代谢,直接抑制线粒体功能和肉碱的摄取,导致有害的代谢影响。此外,抗生素也可通过破坏肠道紧密连接,增加免疫原性分子从肠道进入血液向全身扩散,而产生全身性炎症反应。所有这些因素结合在一起可能导致免疫和代谢紊乱,特别是在某些其它遗传和环境因素存在的情况下。

  3、细胞危险反应理论(Cell Danger Response Theory)

  第三个理论是细胞危险反应理论,是指细胞对感知到的威胁做出的适应性反应。适应性反应是一种正常的反应,尤其是对特定威胁的短期反应。但是,所有的适应性反应,如果停滞不前或长期存在,也就是说当威胁消失后仍持续存在,那就会造成问题。应激反应就是其中的一个例子。当我们面临威胁时,压力反应是非常有用的,因为这种反应可以帮助我们逃跑或战斗。从进化的角度想想,如果我们在草原上遭遇了狮子或捕食者,我们的心率增加,肌肉的血流量增加,氧化增加,所有的事情会帮助我们应对生存的直接威胁,这就叫适应,这是身体的明智之举。但是如果这种压力反应变成了长期的,就像现代社会的压力系统不断被激活一样,那么一些在短期内具有适应性的东西可能会在长期内变得不适应,并导致很多问题。

  细胞危险反应理论认为,细胞外三磷酸腺苷(ATP)是一种外部“危险”的信号。在正常情况下,ATP主要是细胞内的,所以在细胞外环境中出现这种分子是局部细胞(组织)破坏的标志。因此,当未受损的细胞检测到细胞外ATP时,它们会将细胞功能转移到保护性的细胞反应,包括氧消耗、氧化还原代谢、膜流动性、脂质动力学、蛋白质折叠、维生素可利用性以及一大堆其它方面的细胞功能发生变化。如果细胞危险反应持续被激活,系统代谢可能被破坏,导致肠道菌群的改变和慢性疾病进程的开始。

  当代社会细胞危险反应的触发因素包括人类饮食和生活方式的变化,毒素暴露等等,导致细胞生理学和现代环境之间的不平衡,即所谓的“代谢不匹配”。从进化的角度来看,细胞危险反应理论认为周围生态系统的变化速度超过了物种的适应能力。因此,细胞可能通过改变其生理学,比如上调线粒体功能和改变表观遗传调控,来适应外界变化。细胞危险反应会改变全身的新陈代谢,进而改变宿主的肠道菌群;而肠道菌群的改变也可以触发这种细胞危险反应。

  我们知道,细胞是整个身体最基本的结构单位,人体内的一切都是由细胞组成的,所以如果细胞功能失调,大脑也就不能正常工作。此外,所有这些变化都可能影响线粒体功能,线粒体是细胞的动力工厂,线粒体功能障碍已经被证明是自闭症、多动症以及许多其它疾病的常见机制。

  为了验证这一理论,研究人员在环境触发的自闭症动物模型和遗传性自闭症动物模型中进行了试验。苏拉明是一种细胞外ATP信号的拮抗剂,可以减少启动和维持细胞危险反应的关键信号,研究发现苏拉明可以纠正两种自闭症模型的行为和代谢异常。

  寻找和解决自闭症的根本原因

  传统医学范式通常认为“一种疾病,一种原因”,这当然是很荒谬的。大多数疾病有许多不同的原因,而这些原因在不同的人身上可能不同。这是传统医学范式无法做到的,这通常也是传统医学无法有效地治疗慢性疾病的原因。自闭症的发生通常是多因素的,这意味着不同的患者可能有着不同的病因,这也是它很难研究的原因之一。

  一方面,这不是什么好消息,这意味着同一种治疗方案不可能对每个患有自闭症的人都有效,因为他们的病因可能各不相同;但另一方面,好消息是,所有可能导致自闭症的基本因素都是我们想要获得最佳健康所需要关注的因素。在很多情况下,有些事情是可以在不用药的情况下解决的,大大减少药物对大脑生化的影响以及所产生的许多其它副作用。事实上,一旦找到了问题的根本原因,我们也许并不需要药物就能解决,或者至少不需要精神类药物,这些药物通常是有一些相当显著的有时甚至是长期的副作用。

  根据自闭症患者肠道生态系统破坏的三个理论模型,我们可以从以下方面来寻找和解决自闭症的根本原因:

  营养状况

  首先要看的,当然是营养状况。这意味着需要确保营养丰富的饮食,确保充足的锌、铜、胆碱、维生素B12、铁、叶酸、维生素A的摄入。充足的维生素D也是至关重要的,这通常可以通过晒太阳或饮食来实现,但在某些情况下,可能需要考虑维生素D补充剂。

  毒素暴露

  毒素暴露是导致自闭症和多动症的一个重要因素,减少接触食物和环境中的毒素,确保身体排毒系统正常工作非常重要。前面我们讨论过身体的解毒也离不开健康的肠道菌群(参阅:身体的解毒能力也离不开肠道菌群),后面我们有机会将就“如何减少毒素暴露和增强身体解毒能力”这一问题进行详细探讨。

  重金属

  任何患有自闭症或多动症的孩子,都应该做一个重金属测试,特别是汞、砷、铅和镉都可能是致病因素,不幸的是,这些重金属在儿童体内的高含量是很常见的。

  肠道菌群

  肠道菌群当然也是一个关注的焦点。肠道菌群的紊乱会对大脑造成很多不良影响,其中之一就是丙酸的增加。患者应该注意确保足够膳食纤维的摄入,以帮助改善和维持健康的肠道菌群,也可以通过补充益生菌和益生元,必要的时候还可以考虑粪菌移植。

  短链脂肪酸

  我们应该了解自闭症患者的短链脂肪酸平衡,看看是否丁酸含量低,而丙酸含量高,很多患者可能存在这种状况。同样,我们也可以通过增加营养丰富的饮食、膳食纤维、发酵食品、益生菌和益生元等的摄入以及减少精制糖、精制碳水化合物和精加工食品的摄入,来支持健康的肠道菌群,达到增加丁酸产生和减少丙酸产生的目的。

  抗生素

  尽可能地减少抗生素的使用,因为它会对肠道菌群造成严重的破坏,如果是在儿童大脑发育的关键窗口期,这可能增加自闭症的风险。当然,不可否认,抗生素在某些情况下是非常必要的,可以挽救生命。我们并不是说永远不要使用它们,而是应该明智地使用它们。像儿童耳部感染这样的疾病,医生可能经常会开具抗生素,但其实很多耳部感染是病毒性的,抗生素无效,而且很多都是自限性的,就是经过一定的免疫过程,疾病能够自己康复,这意味着不管用不用抗生素,它们的治愈速度可能都是一样的。有很多健康问题可以在不使用抗生素的情况下得到解决。

  对乙酰氨基酚

  对乙酰氨基酚是乙酰苯胺类解热镇痛药,又名扑热息痛,在产科和儿科医学中使用得相当多,这是相当令人担忧的。许多研究表明,接触对乙酰氨基酚与自闭症和多动症的风险增加有关。产前使用过对乙酰氨基酚会增加儿童多动症的风险。

  饮食

  除了营养丰富的饮食外,GAPS(Gut and Psychology Syndrome,肠道与心理综合征)饮食或生酮饮食也可能值得一试。在某些情况下,自闭症患者的肠道菌群会受到破坏,它们会产生影响大脑功能的化学物质。所以,限制碳水化合物,尤其是精制糖、淀粉和精制碳水化合物的摄入,对重置肠道菌群和减少这些化学物质的产生非常有帮助。但是,在尝试这些饮食的时候,需要确保孩子获得了他们所需要的全部营养。这些饮食方案的实施最好有专业的人监督指导,而且不宜长期坚持这类饮食。关于GAPS饮食,感兴趣的可以阅读《肠道藏着心理的秘密》一书。

HPA轴

  另一个重要的因素是要支持下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的功能。HPA轴是神经内分泌系统的重要组成部分,参与调控压力反应,并参与调节许多身体活动。在这个时代,孩子们承受着很大的压力,尤其是当他们进入青少年时期。压力一直是线粒体功能障碍的最大风险因素。因此,帮助孩子缓解压力很重要。

  线粒体功能

  前面我们所提到的所有方面都可能对线粒体功能产生影响,改善它们有助于改善线粒体功能。任何可能存在的感染也都可能导致线粒体功能受损,应该进行治疗。也可以考虑辅酶Q10、B族维生素等帮助改善线粒体功能。

  如果你或你爱的人不幸被诊断出患有自闭症,有很多需要去考虑的事情,希望今天的内容能够对大家有所帮助。自闭症患者需要家庭成员的温暖陪伴和支持,需要每一个社会人士的帮助与鼓励。

  根据前面我们提到的三种自闭症理论模型,自闭症可以被看作是一种全身性的代谢紊乱,在发育过程中,当生物体的生理系统受到过度的压力时,就可能会触发这种反应。多个生理系统的破坏可能共同导致自闭症表型的发生。参与这一过程的生理系统包括氧化还原代谢、线粒体功能障碍、免疫系统、表观遗传过程和肠道菌群等。任何一个系统的破坏都可能影响其它相互关联的系统,导致神经发育轨迹的改变。

  许许多多的环境触发因素,包括我们提到的饮食、营养状况、毒素暴露、重金属、抗生素、对乙酰氨基酚等,都可能会对发育中的有机体产生冲击,进而改变这些相互关联的生理系统,增加患自闭症的风险。通常情况下,任何一个触发因素都不足以触发自闭症的发生。事实上,各种触发因素是累加或倍增的,每增加一个额外的触发因素都会增加一定程度的风险,通过增加生理系统的压力,从而增加它们的脆弱性,这反过来可能增加发生自闭症的风险。

  不只是自闭症,各种慢性疾病的发生都在逐年增长,而且呈现出越来越年轻化的趋势,这不完全是由我们自身的基因决定的。人体是一个与数以万亿计的微生物共生的“超级生物体”,这些微生物的数量甚至可能达到人体自身细胞的大约10倍,它们所编码的基因更是人体自身基因的150倍,也就是说我们自身的基因其实只占了人体所有基因的不到1%,我们只有10%是人类,而另外90%是细菌,它们与我们互惠共生,对我们正常的生理功能是不可或缺的。如果我们只关注人体自身10%的细胞,而忽略90%的细菌,甚至还在不断的破坏它们,自闭症和其它慢性疾病越来越高发也就是自然而然的事情了。

  国际上的研究甚至表明,当今的孩子有可能成为第一代预期寿命低于他们父母的人,其根本原因就是不健康的生活方式,它们会对我们的肠道生态系统造成破坏。我们每一人都有责任尽一切努力保护后代的健康,确保我们的孩子拥有尽可能高质量的生活和尽可能长的寿命。无论我们身处哪一个行业,无论是吃、穿、住、用还是行,我们的每一份关心和用心,都可能给孩子营造一个更健康的生活环境,而我们的每一个粗心和不负责任,都可能为孩子也包括我们自己的健康埋下定时炸弹,影响身心健康。维持健康的肠道生态系统是保持健康的关键,而健康饮食和好好生活是维持健康肠道生态系统的最好方法。

参考资料:

Slattery, J., et al. (2016). "Enteric Ecosystem Disruption in Autism Spectrum Disorder: Can the Microbiota and Macrobiota be Restored?" Curr Pharm Des 22(40): 6107-6121.

Resolving the Underlying Causes of ADHD and Autism, by Chris Kresser, M.S. https://chriskresser.com/resolving-the-underlying-causes-of-adhd-and-autism/





 
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