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肠道菌群与脂质代谢

时间:2020-03-30 09:10来源:未知 作者:bio149 浏览次数:
    胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白是我们血液生化检测中的几个重要指标,它们可以反应我们的脂质代谢状况,脂质代谢异常与动脉粥样硬化、冠心病等的风险增加有关。

    我们知道,在我们的胃肠道中生活着数以万亿计的微生物,它们的数量远远超过人体自身细胞的数量,它们所编码的基因数量超过人类自身基因的150倍。肠道菌群参与宿主的许多生理和病理过程,包括食物的消化和吸收、某些营养物质和药物化合物的代谢、宿主免疫的发育、肠道炎症状态等等。肠道菌群失调与多种人类代谢性疾病有关,比如肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝等。那么,肠道微生物是否参与调节脂质代谢呢?

    肠道菌群在代谢性疾病中的作用

    代谢综合征是一组相互关联的代谢紊乱,包括高血压、胰岛素抵抗、内脏肥胖、高密度脂蛋白胆固醇降低和甘油三酯水平升高。大量临床研究表明,代谢综合征与心血管疾病和2型糖尿病的风险增加有关。越来越多的研究表明,肠道菌群是影响代谢综合征的致病因素之一。

    2004年,美国华盛顿大学医学院的Jeffrey Gordon团队首次报道了在无菌小鼠和传统饲养的拥有正常菌群的小鼠之间观察到的身体脂肪含量的显著差异,后者的身体脂肪含量要高出40%。此后,越来越多的研究开始探索肠道菌群在代谢健康中的作用。肥胖小鼠的肠道中拟杆菌门细菌的丰度减少了50%,而厚壁菌门细菌的丰度则相应增加。同样,肥胖患者的拟杆菌门和厚壁菌门细菌的相对比例也发生了类似的变化,通过低热量饮食可以得到改善。

    高脂饮食引起的肠道菌群的改变导致肠道中含脂多糖(LPS)的肠道细菌比例增加,这与高血糖和高胰岛素血症的风险增加有关。

    早期的研究主要确定了胖鼠和瘦鼠中的肠道微生物类群相对丰度的差异,最近的一些研究开始探讨特定的细菌物种及其代谢产物在其中所发挥的作用。例如,丙酸咪唑是肠道微生物产生的一种组氨酸衍生代谢物,在2型糖尿病患者血液中含量较高,给小鼠注射丙酸咪唑可导致葡萄糖耐量和胰岛素信号通路受损;肠道微生物代谢色氨酸产生的吲哚可以控制白色脂肪细胞中微小RNA家族miR-181的表达,从而改善体重增加、葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。

    健康的肠道菌群对代谢紊乱也有保护作用。通过十二指肠导管将健康个体的粪便菌群转移到代谢综合征患者的肠道中,可以改变患者的肠道菌群,并改善患者的胰岛素敏感性。动物研究表明,某些特定的细菌物种对改善代谢紊乱是有益的,例如,嗜黏蛋白阿克曼氏菌可以改善饮食引起的肥胖、空腹血糖和脂肪组织代谢。

    肠道菌群对脂蛋白代谢的调节

    膳食中的脂质约占人体每日能量来源的35%。由于脂质不溶于水,人体消化器官通过以脂蛋白的形式运输脂质,形成了一个复杂的脂质消化和吸收系统。脂蛋白颗粒在肝脏和肠道内合成,由脂质(比如磷脂、胆固醇和甘油三酯)和载脂蛋白组成。根据密度大小,脂蛋白可分为5类:乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。

    每一类脂蛋白在脂质代谢中都有特定的功能。乳糜微粒作为最大的脂蛋白颗粒,主要将饮食中的外源性甘油三酯和胆固醇从肠道运输至外周组织,而极低密度脂蛋白在肝脏中合成,主要运输肝脏中合成的内源性甘油三酯。极低密度脂蛋白以ApoB100为主要结构载脂蛋白,而乳糜微粒的载脂蛋白主要为ApoB48。极低密度脂蛋白和乳糜微粒都是由微粒体甘油三酯转移蛋白组装而成,它将将脂质整合并入ApoB。低密度脂蛋白是极低密度脂蛋白的分解代谢产物,中间密度脂蛋白是极低密度脂蛋白向低密度脂蛋白转化过程中的中间产物,而高密度脂蛋白则参与胆固醇返回肝脏的逆向运输,将肝脏以外组织中的胆固醇转运到肝脏进行分解代谢。脂质消化过程和脂蛋白合成周期中的任何问题都可能导致血脂异常,这是代谢性疾病(比如肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝)的关键致病因素之一。

    肠道不仅是脂质消化吸收的场所,也是大量微生物栖息的场所。肠道微生物能够调节膳食脂质组成、消化和吸收,可能改变肠道脂蛋白的形成。确实,无菌小鼠和经抗生素处理清除肠道菌群的小鼠中,脂蛋白水平出现异常。高脂饮食喂养时,无菌小鼠对肥胖表型产生抵抗,同时,与拥有正常菌群的小鼠相比,无菌小鼠血浆甘油三酯和低密度脂蛋白水平较低,这部分是由于脂质消化、吸收和运输的降低。此外,给常规饲养的小鼠补充特定细菌菌株会导致小鼠体重增加、低密度脂蛋白和胆固醇水平升高,并改变一些参与脂质运输的基因的表达。与常规饲养的小鼠相比,无菌小鼠的空腹甘油三酯水平和极低密度脂蛋白的产生显著降低。

    肠道菌群与脂质谱之间的联系

    许多人类研究表明,肠道菌群与脂质谱之间存在关联:

    在人类中,肠道细菌基因丰富度较低的个体,出现胰岛素抵抗的频率明显更高,空腹血清甘油三酯水平更高,低密度脂蛋白胆固醇水平更高。同样,另一项研究发现,肠道细菌基因丰富度较低的个体,血清瘦素、甘油三酯和游离脂肪酸水平更高,而血清脂联素和高密度脂蛋白胆固醇水平更低。

    肠道细菌的丰富程度也与身高体重指数(BMI)和甘油三酯水平负相关,与高密度脂蛋白水平正相关。此外,某些肠道细菌被报道与脂质水平或BMI有关,例如,梭菌科/毛螺菌科细菌与低密度脂蛋白有关,而与BMI和其它脂蛋白无关;爱格氏菌属(Eggerthella)与甘油三酯水平升高和高密度脂蛋白水平降低有关,而丁酸单胞菌属(Butyricimonas)与甘油三酯水平降低密切相关。

    肠道菌群可能在高胆固醇血症的发生中发挥作用。高胆固醇血症患者的血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平明显高于健康个体,但肠道菌群的丰富度和多样性显著降低。欧洲一项在正常人群、血糖控制受损人群或糖尿病人群中进行的研究发现,血清甘油三酯水平与梭菌属细菌负相关,而高密度脂蛋白与梭菌属细菌正相关。

    一项针对1065名代谢综合征患者和健康受试者的研究发现,代谢综合征患者的BMI与肠道菌群失调呈正相关,胰岛素抵抗与高密度脂蛋白胆固醇浓度之间呈负相关。为期15天的低饱和脂肪和低能量摄入的饮食干预显著降低了患者的血清甘油三酯水平,而75天的饮食干预导致患者的极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平显著降低,而葡萄糖耐量显著改善。此外,饮食干预可以显著肠道菌群失调,增加嗜黏蛋白阿克曼氏菌和普氏栖粪杆菌的水平。因此,饮食干预可能通过调节肠道菌群改善代谢综合征患者的症状。

    人类研究只能说明肠道菌群与脂质代谢之间的相关性,动物研究为我们提供了进一步的证据:
 
    ApoE基因敲除的小鼠表现出脂蛋白清除延迟,从而导致血液脂蛋白异常的发生。抗生素氨苄青霉素处理可以短时提高ApoE基因敲除小鼠的糖耐量,降低血浆低密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇的水平,并减少主动脉粥样硬化病变的面积,因此,肠道菌群的改变可能可以减轻血液脂蛋白异常。

    肠道菌群也可以调节载脂蛋白和微粒体甘油三酯转移蛋白的产生。给小鼠进行为期四天的抗生素(青霉素和链霉素)处理可以减少甘油三酯和磷脂的淋巴转运,降低粘膜载脂蛋白ApoB、ApoA-I和ApoA-IV的水平,肠道微生物可能通过调节肠道载脂蛋白的产生和乳糜微粒的分泌促进脂质的吸收。小鼠使用抗生素(青霉素和红霉素)处理六周后,肝脏脂质积累增加,血液甘油三酯水平升高,参与游离脂肪酸合成、甘油三酯合成和转运的关键基因表达增加。

    大豆固醇可以通过改变宿主基因表达和肠道菌群组成来减轻高脂饮食诱导的仓鼠肝脏病理发生和胆固醇代谢异常。具体来说,大豆固醇可以显著降低甘油三酯、总胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇的水平,增加胆固醇吸收和固醇分泌相关基因的表达,降低胆固醇生物合成相关基因的表达。同时,大豆固醇也可以显著增加乳酸杆菌、颤螺菌和阿克曼氏菌的数量,以及短链脂肪酸的水平。此外,植物甾醇酯也可以降低人类血浆低密度脂蛋白胆固醇的水平,其降胆固醇的能力也与肠道菌群有关。给血浆低密度脂蛋白胆固醇升高的人补充为期四周的富含硬脂酸的植物甾醇酯导致肠道菌群的变化,且与血清胆固醇水平的变化显著相关。

    肠道菌群如何调节宿主的脂质代谢呢?

    肠道菌群通过影响胆汁酸组成和胆汁酸受体信号来调节宿主的脂质代谢

    胆汁酸是胆汁的主要功能成分,在肝脏中合成,在胆囊中储存,并进一步释放到肠道中。胆汁酸的主要功能之一是将膳食脂肪乳化成更小的脂肪颗粒,使脂肪酶将甘油三酯分解成脂肪酸。然而,胆汁酸也可以通过与多种胆汁酸受体相互作用,作为参与代谢途径的重要信号分子,比如葡萄糖代谢和脂质代谢。

    胆汁酸最初是肝细胞以胆固醇为原来直接合成,称为初级胆汁酸,包括胆酸和鹅去氧胆酸以及相应的结合型胆汁酸。特定的酶(比如胆盐水解酶,胆汁酸诱导酶)会将这些初级胆汁酸去结合和脱羟基,产生次级胆汁酸(脱氧胆酸和石胆酸)。胆盐水解酶主要由肠道细菌产生,在革兰氏阳性菌和阴性菌中均有发现,包括乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌、梭菌和拟杆菌。

    肠道菌群控制着胆汁酸的稳态,从而影响各种宿主的病理生理过程。无菌小鼠和拥有正常菌群的小鼠中,胆汁酸的组成以及参与胆汁酸合成、结合和再吸收的基因表达谱存在显著差异。使用5天的抗生素(万古霉素和多粘菌素B)破坏肠道菌群可以减少粪便中产次级胆汁酸的细菌数量,降低次级胆汁酸(石胆酸和脱氧胆酸)的水平。

    肠道菌群的改变不仅影响胆汁酸的组成,还会影响胆汁酸受体信号通路,进而在调节脂质代谢中发挥关键作用。

    肠道菌群与宿主胆汁酸之间存在双向相互作用。肠道菌群的改变可以改变胆盐水解酶的表达水平,进而改变胆汁酸的组成。此外,胆汁酸也具有一定的细菌毒性,可以影响某些细菌的生长速度,改变肠道细菌参与脂质和氨基酸代谢的相关基因水平。

    肠道菌群通过影响代谢产生的短链脂肪酸水平来调节脂质代谢

    短链脂肪酸是肠道细菌发酵不可消化的碳水化合物所产生的。这些不可消化的碳水化合物,比如膳食纤维,不能被小肠所消化,它们进入结肠后被肠道细菌代谢分解。肠道短链脂肪酸以乙酸、丙酸和丁酸为主,占短链脂肪酸含量的95%以上。短链脂肪酸可以被盲肠、结肠、直肠吸收,然后进入肠系膜静脉,最后进入血液循环。短链脂肪酸进入血液循环后可影响肝脏、脂肪组织、骨骼肌等多种外周组织的代谢。短链脂肪酸在调节能量摄入、能量获取、葡萄糖代谢、脂质代谢、脂肪生成和免疫应答等生理过程以及肥胖及相关代谢紊乱的病理生理过程中发挥重要作用。在肝脏中,乙酸和丁酸是脂肪从头合成的主要底物,同时也是胆固醇合成的底物,而丙酸是这两个过程的有效抑制剂。

    肠道菌群通过调节肠内分泌细胞的激素分泌来调节脂质代谢

    肠道中有一种特殊的细胞,称为肠内分泌细胞,它们在营养物质和微生物代谢物的作用下分泌激素;反过来,这些肠道激素又可以调节营养物质代谢和进食行为。越来越多的证据表明,肠道菌群可以调节肠内分泌细胞的发育和功能。肠内内分泌细胞像吸收性肠上皮细胞一样,有一个面向肠腔的顶膜,允许其与微生物及其代谢产物相互作用。

    GLP-1和GLP-2是由肠内分泌L细胞分泌的两种调节肠道脂质代谢的重要肠道激素。肠道菌群及其代谢产物可以调节肠内分泌L细胞功能,从而改变其激素释放的能力。

    肠道微生物也可以调节其它肠内分泌细胞的作用,比如肠嗜铬细胞。肠嗜铬细胞主要分泌5-羟色胺,产生机体95%的5-羟色胺。肠道来源的5-羟色胺可以调节肝脏脂质代谢。某些特定的肠道细菌可以促进肠嗜铬细胞分泌5-羟色胺,从而在脂质代谢中发挥作用。

    肠道菌群通过调节肠道屏障功能来调节脂质代谢

    肠道黏膜屏障不仅帮助吸收水分和必需的营养物质,还能阻止有害物质的进入。肠道上皮层由吸收性肠上皮细胞、杯状细胞、肠内分泌细胞、簇状细胞和潘氏细胞组成。物质可以通过选择性转运或简单扩散(跨细胞途径)通过这道屏障,也可以通过上皮细胞之间的间隙穿过(细胞旁途径)。

    脂多糖(LPS)是革兰氏阴性细菌的细胞壁组分,也叫做内毒素,正常情况下,它们仅局限于肠腔内,是不能穿过肠道屏障的,但是当肠道屏障功能减弱时,LPS可进入血液循环,引发全身炎症。血液循环中LPS的浓度升高也可以增加动脉粥样硬化的风险。

    其它微生物代谢物

    肠道菌群还可以通过产生其它代谢物在调节脂质代谢中发挥作用,例如:苯乙酸是肠道细菌分解食物中的氨基酸所产生的一种化合物,血液中苯乙酸的水平增加与肝脏中脂肪的积累密切相关。

    总结

    肠道和肝脏是参与脂质和脂蛋白代谢的两个主要器官:

    在肠道中,胆汁酸将脂肪乳化成更小的脂肪颗粒,使脂肪酶将甘油三酯分解成脂肪酸。然后脂肪酸可以被吸收,并被用作乳糜微粒组装的底物。乳糜微粒的产生导致餐后甘油三酯的水平升高。短链脂肪酸可以激活肠内分泌L细胞上的受体,释放肠道激素GLP-1和GLP-2,调节餐后乳糜微粒的产生。

    短链脂肪酸和胆汁酸也可以被吸收进入门脉循环。在肝脏中,短链脂肪酸可以作为脂肪从头合成的底物,并促进极低密度脂蛋白的生成。胆汁酸可以激活胆汁酸受体信号通路调节极低密度脂蛋白的组装。极低密度脂蛋白及其产物中间密度脂蛋白和低密度脂蛋白会增加空腹甘油三酯的水平。

    肠道菌群在调节代谢健康方面的关键作用现在已被广泛认识。肠道菌群也可以通过影响胆汁酸代谢、产生短链脂肪酸、调节肠内分泌系统等方式在调节膳食脂肪吸收和脂质代谢方面发挥重要作用。

    参考文献:Yu, Y., et al.(2019). "The Role of the Gut Microbiota in Lipid and LipoproteinMetabolism." J Clin Med 8(12).




 
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