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肠道菌群是健康衰老的关键控制者

时间:2021-03-19 08:02来源:菌情观察室 作者:菌情观察室 浏览次数:
  今天,得益于医学的进步,人类的寿命确实越来越高了,我们可以活得更长寿。自20世纪50年代以来,全球平均寿命以约每十年3岁以上的速度增长,大多数地区的平均寿命自2000年以来都有所增长。截至2015年,全球大多数人预期寿命达到71.4岁。

  由于世界人口的老龄化,在未来几十年里,衰老相关疾病的经济负担将迅速飙升。所以,我们大家更希望健康的活着,而不是在疾病的困扰下度过后半生,那样才是真正的健康长寿。于是,科学家们在“lifespan(寿命)”的基础上提出了一个“healthspan”的概念。所谓“healthspan”,就是指在人的一生当中,他们通常保持健康状态,而且远离严重的或慢性疾病的生存寿命,也就是“健康寿命”。据估计,人们的健康预期寿命为63.1岁。虽然各国的健康预期寿命不尽相同,但平均而言,健康预期寿命比预期寿命短11.7%,这意味着对许多人来说,他们的晚年生活将在疾病中度过。

  自古以来,人们就认识到外部因素在延缓与衰老有关的病理发生和疾病方面的重要性,也就是说,外部因素的改变可以使人们减缓年龄增加导致的身体衰退。一个多世纪以前,诺贝尔奖得主梅契尼科夫(Elie Metchnikoff)提出衰老是由结肠中腐败细菌产生的毒素引起的,并提倡以发酵牛奶为饮食和简单的生活方式来中和这些毒素,第一次强调了肠道微生物对人类健康和衰老的重要性。

  人类肠道菌群由数以万亿计的细菌、古细菌、真菌和病毒组成,它们与宿主共同进化,形成互惠互利的共生关系。它们能够支持食物的消化和吸收,将纤维代谢成具有生物活性的短链脂肪酸,产生维生素和营养物质,维持肠壁完整性,调节宿主的免疫功能,直接或间接保护人体免受病原体的侵害。

  肠道菌群被认为是免疫稳态的主要调节因素,无菌小鼠的免疫系统发育和成熟会受到损害。肠道菌群还参与维持肠道黏液层,诱导B细胞产生分泌型IgA以及诱导各种因子的产生,以促进自身生长和抑制病原体。

  在病态肥胖的人群中,肠道菌群组成发生了变化,从可以为人们提供健康益处转变为可导致有害炎症,这至少在部分程度上是由于对肠道上皮屏障完整性的破坏造成的。在衰老过程中,肠道菌群也会发生类似的变化,这也被认为是导致各种病理和疾病的原因,比如虚弱、神经退行性病变、胰岛素抵抗和2型糖尿病、癌症、心血管疾病和阿尔茨海默病等。越来越多的研究表明,肠道菌群的变化是老年人衰老相关病理和由此导致的过早死亡的主要原因。

  肠道菌群会随着年龄的增长而改变吗?

  微生物在婴儿出生后马上开始在胃肠道中定植,首先获得一些以双歧杆菌属为主的细菌类型。婴儿出生一年后,随着其它微生物的定植和多样性的增加,双歧杆菌属的优势开始下降。婴儿的肠道菌群是不稳定的,定植过程受到分娩和喂养方式、药物、遗传背景、年龄和地域的影响。

  母乳喂养会促进婴儿肠道中双歧杆菌的生长,这主要是由于母乳低聚糖的存在,双歧杆菌可以利用它,并将其转化为乳酸和乙酸。配方奶粉喂养的婴儿由于缺乏母乳低聚糖,其肠道会被各种各样的其它微生物占领。

  到2-3岁时, 肠道菌群逐渐变得多样化,并稳定下来,其组成和功能接近成人水平。在那以后,肠道似乎不再受微生物定植的影响,也就是说通常不再有新的微生物在肠道中定植。健康成人的肠道菌群主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成,而放线菌门、变形菌门和疣微菌门所占比例较小。饮食和生活方式等是影响成人肠道菌群的主要因素。

  随着人们年龄的增长,肠道菌群的组成都会逐渐发生变化。不像年轻人和中年人,老年人的肠道中有益微生物减少,而促炎症的微生物丰度增加。比如,随着衰老,拟杆菌门和变形菌门细菌丰度增加,而双歧杆菌属和乳杆菌属细菌减少。

  肠道菌群的改变会影响老年人的健康吗?

  肠道菌群的组成决定老年人的炎症状态,也可能决定他们的寿命。健康年轻人的肠道具有一个多样化的菌群,而且有益细菌占优势,它们维持肠道屏障的完整性,从而防止肠漏和随后的炎症。在老年人中,由于潜在的促炎症细菌的积累和有益微生物的减少,肠道菌群的组成发生改变,微生物多样性降低。因此,它会导致肠漏和随之而来的全身炎症,从而促进衰老相关的疾病和过早死亡。

  自然衰老会降低肠道菌群的多样性,衰老小鼠体内维生素B12和生物素的细菌合成减少,与DNA修复和肌酸降解增强相关的基因减少,而肌酸降解增强与肌肉萎缩有关。

  嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila,简称Akk菌)在健康衰老中具有重要作用。Akk菌是一种降解黏蛋白并为其它有益微生物提供能量的细菌,包括产短链脂肪酸的细菌;它还通过激活上皮细胞和产生黏液来保护肠上皮的完整性。它在老年人肠道内的减少会导致肠漏,进而导致在衰老过程中出现低水平的全身炎症,这也称为“炎性衰老”。肠道菌群多样性的降低和Akk菌等有益细菌的减少可能会导致老年人的疾病和过早死亡。

  衰老过程中的炎症表型是可以通过肠道菌群的移植而转移的,当无菌小鼠移植来自老年小鼠的粪便菌群后也会出现炎性衰老的迹象,但是移植来自年轻小鼠的粪便菌群时则不会出现。

  然而,有意思的是,长寿老人的肠道菌群虽然发生了变化,但它的多样性和有益微生物仍然保留,从而能够控制明显的炎症,支持健康的衰老。比如,意大利和中国百岁老人的研究发现,长寿会增加肠道微生物群落的丰富度以及处于亚优势地位但与健康相关的细菌的丰度,比如颤螺菌属、克里斯滕森菌科、阿克曼氏菌属和双歧杆菌属细菌。颤螺菌属和克里斯滕森菌科细菌可以控制人体的瘦弱并减少某些炎症性疾病;阿克曼氏菌保护肠道上皮的完整性,支持产短链脂肪酸的有益细菌,减少炎症和代谢障碍(比如胰岛素抵抗);双歧杆菌会产生乳酸和乙酸,减少促炎症的微生物生长。这表明健康老龄化可能受益于肠道内丰富的共生微生物。

  总的来说,肠道菌群多样性的减少,通常表现为有益微生物的减少和促炎症细菌的富集,可能对健康衰老和长寿产生不利影响。

  微生物代谢产物短链脂肪酸的重要性

  母乳喂养的婴儿肠道菌群中以双歧杆菌为主,它们会利用母乳低聚糖产生乳酸和有益的短链脂肪酸(比如乙酸)。在断奶后,其丰度会随着肠道菌群多样性的增加而逐渐减少。在年轻人中,其它能够将膳食纤维代谢为短链脂肪酸的细菌弥补了双歧杆菌的减少,比如厚壁菌门的某些细菌。然而,这些产短链脂肪酸的细菌在老年人体内是减少的,比如,双歧杆菌的丰度就与老年人的炎性衰老呈负相关。动物实验也证明,双歧杆菌可以抑制促炎细胞因子和结肠衰老,促进结肠紧密连接和黏液产生,从而延长寿命。

  短链脂肪酸对免疫调节具有重要作用:

  短链脂肪酸可以为肠道微生物提供能量,从而帮助抑制致病菌的定植。

  短链脂肪酸可以促进保护性黏液的产生,帮助维持肠道稳态。

  短链脂肪酸也是肠道上皮细胞和免疫细胞的能量来源。

  短链脂肪酸可以穿过肠道上皮层,通过诱导产TGFβ的调节性T细胞和产IL-10T细胞,激活抗原呈递细胞的抗炎反应,促进B细胞产生IgA和IgG,从而促进免疫耐受。

  短链脂肪酸还能启动中性粒细胞的抗炎反应,影响中性粒细胞的募集。

  在老年人中,膳食纤维发酵产生短链脂肪酸的水平降低,而蛋白质发酵产生的代谢物(比如氨和酚类)增加,表明肠道微生物的代谢活性从膳食纤维发酵向蛋白水解的转变,这种转变会随着老年人年龄的增长而逐渐发生,并可在使用抗生素或低纤维饮食时加速。

  短链脂肪酸水平的降低会增强对机会致病菌和病原体感染的易感性。例如,使用抗生素头孢哌酮可以减少短链脂肪酸的产生,从而增加真菌白色念珠菌在小鼠中的定植;同样,抗生素导致的产丁酸的微生物减少,会降低丁酸的水平,从而导致上皮细胞的氧合作用以及大肠杆菌和肠道沙门氏菌等好氧菌的扩张。

  老年人的肠道菌群失调会增加衰老相关疾病的风险。随着年龄的增长,肠道菌群的组成发生了变化,导致老年人出现轻微的炎症。这种变化会因额外的内在和外在因素而加重,比如抗生素的摄入和饮食。身体虚弱的老年人肠道菌群失调增加,有益微生物严重减少,比如Akk菌和产短链脂肪酸的细菌,而机会致病菌和促炎症细菌显著增加。它会损害肠道上皮的完整性,增加肠漏和机会致病菌和内毒素向循环系统的易位,从而引发一系列的炎症事件,增加衰老相关疾病的发生风险。

  总结

  健康长寿是人类永恒的话题,也是我们追求的目标。随着年龄的增长,身体应对环境压力的能力变得越来越低,导致大量生理平衡的破坏,包括炎症、氧化应激、代谢功能紊乱和线粒体损伤。外在因素,比如生活方式和饮食,在控制人类健康衰老,从而控制寿命方面是必不可少的,这至少在部分程度上是通过影响肠道菌群来实现的。

  一个人的肠道菌群组成和丰度似乎是持续变化的,这可能反映其生活方式、地域、种族和个体差异。虽然这些变化中的大多数看起来是无害的,但是肠道菌群失调可能会引发有害的局部和全身炎症。老年人的肠道菌群组成与青壮年显著不同。肠道菌群组成的变化与免疫失调的发生和衰老相关病理表现相一致。在老年人中,特别是体弱多病的老年人,肠道菌群组成表现出失调的迹象,比如促炎症细菌的积累和有益微生物的减少,肠道菌群多样性显著降低。这可能是导致衰老相关疾病的主要原因,从而导致老年人的过早死亡。因为有益微生物的减少,特别是产短链脂肪酸的细菌,会触发一系列炎症事件,比如胃肠道功能和肠道屏障完整性受损和肠漏增加,内毒素血症。所有这些都会加剧全身性炎症,并导致随之而来的炎性衰老和衰老相关病理发生。

  我们不仅要长寿,更要健康长寿,谁也不想自己的晚年生活在疾病中度过。肠道菌群是老年人健康衰老的一个关键控制因素,保持肠道菌群的多样性是健康衰老的一个重要生物标记。通过健康的生活方式调整肠道菌群的组成或将有助于衰老与健康同行,助力健康衰老。

  参考文献:Ragonnaud, E., Biragyn, A. Gut microbiota as the key controllers of “healthy” aging of elderly people. Immun Ageing 18, 2 (2021). https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w




 
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