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肠道菌群可以调控我们的血液胆固醇水平吗?

时间:2021-02-20 08:09来源:菌情观察室 作者:菌情观察室 浏览次数:
  我们都知道,血清胆固醇水平升高是动脉粥样硬化的风险因素之一。但是,胆固醇也是真核细胞细胞膜的重要组成部分,也是合成胆汁酸和类固醇激素的前体,对身体的日常健康和生理功能至关重要,所以,胆固醇水平太低也是不健康的。因此,胆固醇代谢需要受到严格的调控。

  胆固醇代谢受到多种因素的精密调控,从而使血清胆固醇水平维持稳定。血清胆固醇的水平主要受到吸收、合成和排出的影响。胆固醇吸收和合成增加或是排出减少都会导致胆固醇稳态的破坏,导致血清胆固醇水平增加。

  越来越多的研究表明,肠道菌群的数量和种类对维持生物有机体的正常生理状态起着重要作用,而肠道菌群的紊乱可能导致疾病的发生。ApoE基因敲除的小鼠是一种广泛使用的动脉粥样硬化动物模型,在喂食标准低胆固醇饮食的情况下,肠道菌群的缺失(无菌条件)会加速它们的动脉粥样硬化。肠道菌群也可以调节小鼠的脂质代谢。常规饲养的拥有正常肠道菌群的小鼠的胆固醇水平要低于无菌小鼠。这些事实都表明,肠道菌群与血液胆固醇水平之间存在着一定的联系。

  肠道菌群调节宿主的胆固醇稳态

  人体内胆固醇的来源主要有两条途径,一条是外源性途径,即从食物中摄取,另一条是内源性途径,即身体自身合成。机体主要通过自身合成的胆固醇来满足生理需求,几乎所有细胞均可合成胆固醇,但是肝脏是合成胆固醇的主要器官。

  胆固醇的转运也是维持胆固醇稳态的一个关键,身体内的胆固醇主要以脂蛋白的形式转运,我们所熟悉的是高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)。HDL主要将外周组织的胆固醇运回至肝脏,使其被再利用或被分解,防止细胞和血液中胆固醇过多积累,这也被成为胆固醇的逆向转运。LDL则主要是将胆固醇运送至外周细胞。

  肝脏可以利用胆固醇制造胆汁酸,胆汁酸是胆汁的主要成分。胆汁酸分泌进入十二指肠,帮助脂质的消化和吸收,然后在空肠末端或回肠,又会通过门静脉系统回流进入肝脏,这就是胆汁酸的肠肝循环。绝大部分胆汁酸会被人体重新吸收回到肝脏,其余的通过粪便排出(大约5%)。如果从肠道重吸收的胆固醇减少,那么肝脏就会从血液中提取更多的胆固醇来补偿性上调胆固醇用于制造胆汁酸,从而降低血液胆固醇的水平。

  胆固醇和胆汁酸一样,也存在肠肝循环。肝脏会分泌一定量的胆固醇到胆汁中,然后和胆汁一起分泌到小肠中,小肠也会摄取肠腔内的胆固醇,包括食物来源的胆固醇和胆汁胆固醇,经过门静脉回流到肝脏,这就是胆固醇的肠肝循环。

  所以,胆固醇的吸收、合成、转运以及胆汁酸和胆固醇的肠肝循环共同影响着血液胆固醇的水平。为了调查肠道菌群是否影响这些过程,研究人员使用广谱抗生素清除了ApoE基因敲除小鼠的肠道菌群,然后观察对胆固醇稳态的影响。那么,结果发现了什么呢?

  使用抗生素清除小鼠的肠道菌群会提高血浆胆固醇水平。血浆中的胆固醇主要以脂蛋白的形式存在,包括乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。抗生素清除肠道菌群的小鼠VLDL和LDL的水平显著增加,它们通常被认为是“坏胆固醇”。

  清除肠道菌群会增加肠道胆固醇的吸收,空肠中参与肠道胆固醇吸收的基因表达在肠道菌群清除的小鼠中也显著增加。

  清除肠道菌群可通过LDL受体增加肝脏对胆固醇的摄取。

  肠道菌群的清除会增加肝脏中胆固醇的合成。HMGCS1和HMGCoAR是胆固醇生物合成途径中的两个关键酶,清除肠道菌群后,肝脏中这两种酶的表达显著增加了4-7倍。

  清除肠道菌群也会增加肝脏胆汁酸的合成,肝脏中胆汁酸合成途径的限速酶表达明显增加,此外,胆固醇通过胆汁的排出也明显增加。

  总的来说,肠道菌群的存在对全身胆固醇稳态至关重要,强烈地调节着血液胆固醇水平、肝脏胆固醇的合成和肠肝循环。清除肠道菌群会导致胆固醇肠肝循环的失调,从而导致胆固醇的积累,尤其是血液中。

  血液胆固醇水平可通过菌群移植而传递

  肠道菌群的存在与否会严重破坏宿主的胆固醇代谢,那么肠道菌群组成和功能的变化是否也会诱导血液胆固醇的水平的变化呢?

  高胆固醇血症患者(血清总胆固醇、甘油三酯和LDL水平升高)和血液胆固醇正常者的肠道菌群之间存在明显的差异,高胆固醇血症患者的肠道菌群丰富度和多样性都要低于血液胆固醇正常者。

  如果将血液总胆固醇水平升高和胆固醇水平正常的受试者的肠道菌群转移到经过抗生素清除肠道菌群的小鼠,那些接受高胆固醇血症的受试者的肠道菌群的小鼠血液总胆固醇水平明显更高,甘油三酯和磷脂等其它脂质水平也明显增加。因此,不仅是肠道菌群的存在与否,肠道菌群组成的变化也足以影响血液胆固醇水平。

  接受高胆固醇血症的受试者的肠道菌群的小鼠,肠道胆固醇吸收也增加了,而肝脏胆固醇摄取和合成降低,肠腔内胆汁胆固醇的分泌也降低了。这也进一步证实肠道菌群参与调节胆固醇的肠道吸收和肝脏合成的平衡。

  一类特殊的肠道细菌参与胆固醇代谢,影响宿主的胆固醇水平

  人类肠道菌群具有广泛的代谢能力。来自麻省理工大学和哈佛大学的研究人员发现,一类特殊的肠道细菌或许能够代谢足够的胆固醇来影响血液胆固醇水平。

  相比没有携带这些特殊肠道细菌的人群而言,携带这些肠道菌群的人群机体血液中胆固醇的水平较低,这也可以在一定程度上解释为何有些人在饮食中摄入了较多胆固醇,而对其血液中胆固醇的水平却影响甚微的原因。

  这类特殊的肠道细菌可以产生一种叫做胆固醇脱氢酶IsmA的酶,它参与肠道中胆固醇转化为粪甾醇的代谢活动。如果一个人的肠道菌群携带有这个脱氢酶的合成基因,那么他的粪便和血清胆固醇的水平会显著更低,其影响甚至可与脂质稳态基因的变化相媲美。

  因此,肠道菌群的胆固醇代谢可能在降低肠道和血液胆固醇浓度方面发挥重要作用,直接影响人体健康。

  小结

  肠道菌群参与调控胆固醇的吸收、合成和转运,对于维持全身胆固醇的稳态至关重要。肠道菌群的缺失会导致胆固醇肠肝循环的失调,从而导致胆固醇的积累,尤其是在血液中。

  不只是肠道菌群的缺失会严重破坏宿主的胆固醇代谢,肠道菌群组成的变化也足以影响血液胆固醇水平。血液胆固醇水平可以通过肠道菌群移植而传递,将高胆固醇的人类受试者的肠道细菌转移到抗生素清除肠道菌群的小鼠后,小鼠的血液胆固醇水平也明显更高。这也在一定程度上证明了肠道菌群在调节血液胆固醇水平中的因果作用。

  人体肠道菌群中一类特殊的细菌可以产生胆固醇脱氢酶,将胆固醇代谢为粪甾醇,从而降低肠道和血液中的胆固醇水平,这也可能是某些人在饮食中摄入较多的胆固醇但却能维持较低的血清胆固醇水平的原因。

  总之,健康平衡的肠道菌群调节胆固醇的吸收和合成的平衡,维持着宿主胆固醇的稳态。个体间肠道菌群的差异会影响胆固醇的代谢,从而影响血清胆固醇的水平。维持健康的胆固醇水平,仅仅通过限制食物中胆固醇的摄入量是没有意义的,更应该设法营造健康平衡的肠道菌群环境。通过调节肠道菌群,平衡胆固醇水平,也为预防和治疗心血管疾病开辟了新的可能性。

参考文献:
1.Rebolledok, C., et al. (2017). " Bacterial Community Profile of the Gut Microbiota Differs between Hypercholesterolemic Subjects and Controls." BioMed Research International 2017: 8127814.
2.Le Roy, T., et al. (2019). "The intestinal microbiota regulates host cholesterol homeostasis." BMC Biol 17(1): 94.
3.Kenny, D. J., et al. (2020). "Cholesterol Metabolism by Uncultured Human Gut Bacteria Influences Host Cholesterol Level." Cell Host Microbe 28(2): 245-257 e246.





 
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