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乳酸菌通过调节免疫-凝血相互作用来减少病毒感染导致的肺损伤

时间:2020-02-13 11:20来源:菌情观察室 作者:菌情观察室 浏览次数:
    在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》里明确提到了实验室检查的指标包括一项叫做“D-二聚体”的指标,严重者D-二聚体水平升高。
《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》截图

    D-二聚体是个什么样的指标呢?血液中有纤维蛋白,它经过活化和水解会产生特异的降解产物称为“纤维蛋白降解产物”。D-二聚体是最简单的纤维蛋白降解产物,D-二聚体水平的升高说明体内存在高凝血状态和继发性的纤维蛋白溶解亢进。

    在新型冠状病毒肺炎患者中,随着肺部感染的加重,凝血/纤溶系统会出现失衡。D-二聚体作为凝血/纤溶系统的标记物,其水平随着肺部炎症的加重而升高,通过检测D-二聚体有助于判断新冠肺炎患者的凝血功能。确实,在新冠肺炎重症患者中确实存在凝血功能障碍。

《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》截图

    凝血系统是由许多蛋白酶组成的,通常称之为“凝血因子”,正常状态下,凝血因子在血液中大量存在,但是没有活性不会形成血栓。当机体遇到某些异常情况时,凝血因子由无活性变为有活性的蛋白酶,通过一个逐级放大的瀑布样连锁反应,最终形成凝血酶,将纤维蛋白原转换为纤维蛋白,纤维蛋白之间相互连接形成网状,就构成了血栓的基本骨架。纤溶系统是体内重要的抗凝血系统,纤维蛋白溶解酶能够溶解血管中已经形成的血栓,破坏血栓中相互连接的纤维蛋白网,最终溶解血栓。病理情况下可导致纤溶能力减弱,使形成的血栓不容易被溶解。

    尽管不同病毒的遗传组成和用来帮助进入宿主细胞的受体不同,但是呼吸道病毒感染倾向于引起非常相似的炎症/免疫反应。除了炎症途径以外,呼吸道病毒感染还能触发凝血系统。它们能够增加内皮细胞和单核细胞中组织因子的表达,这是凝血过程最重要的启动因子,通过同时刺激凝血和抑制纤溶来诱导一种血栓前期的状态。虽然适当的凝血增强可能是宿主对感染的一种保护,但是过度的促凝血活性可能导致肺泡纤维蛋白的形成以及增加炎症和肺损伤。

    我们长期关注肠道菌群在健康与疾病中的重要性以及益生菌的有益作用。某些乳酸菌菌株通过其免疫调节活性对宿主发挥有益作用。一些具有免疫调节作用的乳酸菌可以刺激共同黏膜免疫系统,在肠道以外的其它黏膜部位提供保护。一些证据表明口服某些特定的乳酸菌菌株还能够增加对呼吸道病毒感染的抵抗力。这些乳酸菌对呼吸道抗病毒免疫的某些方面具有有益的调节作用,包括I型干扰素的产生、自然杀伤细胞的活性、Th1免疫反应的产生、特异性抗体的产生以及炎症性肺损伤的调控。

    那么,乳酸菌能够调节呼吸道病毒感染后的免疫-凝血相互作用呢?2014年,一项发表在《国际免疫药理学》杂志上的研究发现,特定的乳酸菌菌株能够通过调节免疫-凝血相互作用来减少病毒感染导致的肺损伤。

    研究都发现了什么呢?

    呼吸道病毒感染中炎症和凝血功能的改变与呼吸道病毒在复制过程中产生的双链RNA中间体有关,它们被呼吸道上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞上的各种模式识别受体所识别,包括Toll样受体 3(TLR3)。

    聚肌胞苷酸(poly(I:C))是一种双链RNA类似物,一种病毒感染相关的分子模式,可以模拟病毒感染,poly(I:C)处理可导致小鼠中性粒细胞性肺部炎症、间质性水肿、细支气管上皮肥大以及肺功能的改变。这些改变伴随着支气管肺泡灌洗液中促炎细胞因子和I型干扰素水平的升高。此外,poly(I:C)可以上调内皮细胞中组织因子的表达,下调血栓调节蛋白的表达。体内应用poly(I:C)可以诱导小鼠主动脉内皮发生类似的变化并增加D-二聚体水平,表明凝血功能异常。

    所以,研究人员首先使用poly(I:C)模拟病毒感染,观察了特定乳酸菌菌株的保护作用,都发现了什么呢?

    乳酸菌可以调节poly(I:C)模拟病毒感染引起的炎症-凝血反应,减少肺损伤

    Poly(I:C)模拟病毒感染可以诱发促炎症因子IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8和MIP-1的水平升高以及炎症性细胞增加。此外,poly(I:C)可以通过激活TLR3受体信号通路导致呼吸道中组织因子的表达升高和血栓调节蛋白的表达降低。这些炎症-凝血功能的改变伴随肺损伤和肺功能的损害,表现为肺泡灌洗液中白蛋白的水平和乳酸脱氢酶活性显著增加,肺泡和肺部血管周围组织发生明显炎症,肺部某些区域气体交换空间明显减少。

    通过预防性地补充特定的乳酸菌菌株,可以对poly(I:C)引起的炎症-凝血反应进行不同的调节。特定乳酸菌菌株能够显著降低经poly(I:C)刺激后血液和呼吸道中凝血过程的激活,乳酸菌的这些作用是通过降低组织因子的表达并增加血栓调节蛋白的表达来实现的。同时,乳酸菌还可以显著降低肺损伤相关的生化指标和肺组织的改变。

    以上使用的是poly(I:C)来模拟病毒感染的分子模式,发现特定的乳酸菌菌株可以通过调节炎症-凝血反应来减少肺损伤。那么,在病毒真实感染的情况下又是怎样的呢?研究人员又使用两种常见的呼吸道病毒——呼吸道合胞体病毒和流感病毒进行了试验。

    乳酸菌可以调节呼吸道合胞体病毒和流感病毒感染后的凝血反应

    呼吸道合胞体病毒和流感病毒均可以引起呼吸道凝血过程的激活,通过观察肺泡灌洗液中凝血酶-抗凝血酶复合物(TATc,凝血激活的一种标志物)水平的升高以及肺中组织因子和血栓调节蛋白表达的变化可以看出。

    呼吸道病毒可以通过感染内皮细胞和/或单核细胞直接诱导,或通过诱导促炎细胞因子的产生间接诱导促凝血状态。内皮细胞的感染可以导致这些细胞的活化,进而激活凝血过程。

    预防性补充特定的乳酸菌可以显著降低呼吸道合胞体病毒和流感病毒感染后肺部的病毒滴度,提高小鼠对病毒感染的抵抗力;此外,乳酸菌还可以显著降低病毒感染小鼠的凝血激活。

    总结

    急性呼吸道病毒感染时炎症和凝血调节的肺损伤会加重病情,导致严重的发病率和死亡率。急性呼吸道感染与急性缺血性心脏病、中风和静脉血栓栓塞的风险增加有关,病毒感染后的全身性炎症导致的局部血流动力学因素的短暂改变、凝血过程激活、抗凝血激活蛋白的产生减少、纤维蛋白溶解的抑制以及内皮细胞的破坏可能是其潜在机制。

    事实上,呼吸道病毒能够激活凝血过程,导致凝血时间缩短,并增加组织因子的表达和凝血酶的生成,这是呼吸道病毒感染期间血栓性疾病的危险因素。呼吸道感染导致内皮细胞破坏和纤维蛋白溶解状态亢进,也可能增加凝血过程的激活。有研究也发现,凝血系统的变化在感染后的多器官功能障碍综合征的发生中也起了至关重要的作用。因此,调节病毒诱导的炎症-凝血相互作用应该称为治疗急性呼吸道病毒感染的重要部分。

    特定的乳酸菌菌株能够有效地调节清除病毒和控制呼吸道免疫-凝血反应之间的微妙平衡,从而在病毒攻击时维持正常的气体交换。因此,乳酸菌可能可以作为一种新的预防和治疗方法或辅助手段,以更好地控制病毒感染导致的肺损伤。不同病毒感染后炎症-凝血相互作用是相似的,在新冠肺炎危重症患者中也出现了凝血功能异常,乳酸菌值得作为一种辅助治疗手段进行尝试。

    Zelaya, H., et al. (2014). "Immunobiotic lactobacilli reduce viral-associated pulmonary damage through the modulation of inflammation-coagulation interactions." Int Immunopharmacol 19(1): 161-173.




 
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